結核感染時の好中球由来 IL-17 は宿主防御反応を抑制し、結核の病態進行を促進する

المفاهيم الأساسية

結核感染時、好中球(Ly6G+細胞)が主要な IL-17 産生源となり、COX2 を介して結核の病態進行を促進する。IL-17 と COX2 を標的にすることで、BCG ワクチンの防御効果を高められる可能性がある。

الملخص

本研究では、結核感染時の宿主免疫応答における好中球(Ly6G+細胞)の役割を明らかにしている。

結核感染マウスの肺では、感染4週間以降、大部分の結核菌が Ly6G+好中球内に存在していることが示された。IFNγ欠損マウスでは、過剰な Ly6G+好中球の浸潤が重症細菌血症と関連していた。

Ly6G+好中球は、結核感染マウスの肺で主要な IL-17 産生源であり、IL-17 と COX2 の相互作用が好中球の浸潤と結核の病態進行を促進していた。IL-17 中和抗体とCOX2 阻害剤の併用により、IFNγ欠損マウスの細菌数と病理所見が改善した。

一方、野生型マウスでは、RORγt阻害薬や COX2 阻害剤の投与により、Ly6G+好中球内の結核菌数が減少し、肺病変が改善した。さらに、COX2 阻害剤の投与はBCGワクチンの防御効果を高めた。

結核患者の解析では、好中球数と IL-17 レベルの上昇が治療失敗と関連していた。

以上より、結核感染時の IL-17-COX2-好中球経路が病態進行に関与しており、この経路を標的にすることで結核の予防と治療に役立つ可能性が示された。

الإحصائيات

IFNγ欠損マウスでは、Mtb感染4週目以降、肺の Ly6G+好中球数が野生型マウスの約40倍に増加した。
IFNγ欠損マウスの肺では、Ly6G+好中球内のMtb菌数が野生型マウスに比べ著しく増加していた。
IFNγ欠損マウスの肺ホモジネートでは、CXCL1、CXCL2、IL-1β、IL-1α、IL-6、IL-17A、M-CSF、CCL3、TNFαなどの炎症性サイトカインが著しく上昇していた。
結核患者の血清では、治療失敗群で IL-17 レベルと好中球数が有意に高かった。

اقتباسات

「結核感染時、好中球(Ly6G+細胞)が主要な IL-17 産生源となり、COX2 を介して結核の病態進行を促進する」
「IL-17 と COX2 を標的にすることで、BCG ワクチンの防御効果を高められる可能性がある」

الرؤى الأساسية المستخلصة من

Ly6G+Granulocytes-derived IL-17 limits protective host responses and promotes tuberculosis pathogenesis

by Sharma,P., S... في www.biorxiv.org 10-06-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.10.05.561061v2

استفسارات أعمق

結核感染時の好中球由来 IL-17 の生物学的意義はどのようなものか、他の感染症との比較から考察できるか。

結核感染時における好中球由来のIL-17は、主に病原体に対する免疫応答の調節に重要な役割を果たします。IL-17は、好中球の動員や活性化を促進し、炎症反応を引き起こすことで、結核菌（Mtb）に対する防御機構を強化します。しかし、研究によれば、IL-17の過剰な産生は、好中球の過剰浸潤や組織損傷を引き起こし、結核の病態を悪化させることが示されています。これは、IFNγ−/−マウスにおいてIL-17と好中球の相互作用が病理学的な影響を及ぼすことを示唆しています。
他の感染症と比較すると、例えば、真菌感染や細菌感染においてもIL-17は重要な役割を果たしますが、その機序や影響は異なる場合があります。真菌感染では、IL-17は主にTh17細胞から産生され、好中球の抗真菌活性を促進しますが、結核のように好中球自体がIL-17を産生することは少ないです。このように、IL-17の役割は感染症の種類によって異なり、結核におけるIL-17の病理的な役割は特に注目されるべきです。

好中球以外の細胞が産生する IL-17 は、結核の病態にどのような影響を及ぼすのか。

好中球以外の細胞、特にT細胞やマクロファージが産生するIL-17は、結核の病態においても重要な影響を及ぼします。IL-17は、Th17細胞から主に産生され、炎症性サイトカインの放出を促進し、好中球の動員を助けることで、結核菌に対する免疫応答を強化します。しかし、IL-17の過剰な産生は、組織の炎症を引き起こし、結核の病理を悪化させる可能性があります。
特に、IFNγ−/−マウスの研究では、IL-17が好中球の浸潤を促進し、結核の重症度を増加させることが示されています。さらに、IL-17はマクロファージの機能にも影響を与え、結核菌の制御において重要な役割を果たすことが知られています。したがって、好中球以外の細胞からのIL-17の産生は、結核の病態において複雑な影響を及ぼし、免疫応答のバランスを崩す要因となる可能性があります。

結核以外の疾患における IL-17-COX2-好中球経路の役割は何か、免疫制御の観点から検討できないか。

IL-17-COX2-好中球経路は、結核以外の多くの疾患においても重要な役割を果たしています。例えば、自己免疫疾患や慢性炎症性疾患において、IL-17は炎症反応を促進し、好中球の動員を引き起こすことで、病態を悪化させることが知られています。特に、関節リウマチやクローン病などでは、IL-17の過剰な産生が病状の進行に寄与しています。
COX2は、IL-17によって誘導されることが多く、プロスタグランジンの合成を通じて炎症を助長します。この経路は、好中球の活性化や浸潤を促進し、組織損傷を引き起こす要因となります。したがって、IL-17-COX2-好中球経路は、免疫制御の観点から見ると、炎症性疾患の進行において重要なターゲットとなり得ます。
この経路を標的とした治療戦略は、炎症を抑制し、病態を改善する可能性があります。例えば、COX2阻害剤やIL-17中和抗体の使用は、自己免疫疾患や慢性炎症性疾患において有望な治療法として考えられています。したがって、IL-17-COX2-好中球経路の理解は、さまざまな疾患における免疫制御の新たなアプローチを提供する可能性があります。