利用機器學習和視覺生理學視蛋白資料庫 (VPOD) 探索基因型-表現型關係

المفاهيم الأساسية

機器學習模型可以利用視蛋白基因序列數據準確預測最大吸收波長 (λmax)，並揭示基因型-表現型關係，為蛋白質工程和進化生物學研究提供新的途徑。

الملخص

書目資訊

Frazer, S. A., Baghbanzadeh, M., Crandall, K. A., Rahnavard, A., & Oakley, T. H. (2023). Discovering genotype-phenotype relationships with machine learning and the Visual Physiology Opsin Database (VPOD). Molecular Biology and Evolution. https://doi.org/10.1093/molbev/msad182

研究目標

本研究旨在利用新建立的視覺生理學視蛋白資料庫 (VPOD) 和機器學習方法，探索動物視蛋白基因序列與其光譜敏感性（以最大吸收波長 λmax 表示）之間的關係。

方法

研究人員收集了來自 73 篇文獻的 864 個獨特的動物視蛋白基因型和相應的 λmax 表型數據，構建了 VPOD 資料庫。他們使用 deepBreaks 工具，以視蛋白基因序列作為輸入，訓練和評估了多種機器學習模型預測 λmax 的能力。此外，他們還探討了模型預測基因內上位效應和識別關鍵氨基酸位點的能力，並將機器學習方法與系統發育插補法進行了比較。

主要發現

• 機器學習模型可以僅憑基因序列數據準確預測視蛋白的 λmax，特別是在訓練數據充足且多樣化的情況下，最高 R² 值可達 0.968，最低平均絕對誤差 (MAE) 為 6.56 nm。
• 模型能夠預測突變對 λmax 的非加性效應（基因內上位效應），並識別出對改變 λmax 至關重要的氨基酸位點（例如光譜調諧位點）。
• 與系統發育插補法相比，機器學習模型在預測 λmax 方面表現更出色，且計算時間更短。

主要結論

機器學習模型可以作為一種可靠且有效的方法，用於預測未經實驗驗證的視蛋白的 λmax，識別潛在的光譜調諧位點和上位效應，並更廣泛地應用於基因序列與表型之間的關聯分析。

研究意義

本研究建立的 VPOD 資料庫和機器學習方法為深入理解視蛋白的功能進化提供了新的工具，並為其他基因家族的基因型-表現型關係研究提供了參考。

局限性和未來研究方向

• VPOD 資料庫目前主要包含脊椎動物視蛋白數據，需要進一步擴充無脊椎動物視蛋白數據。
• 未來研究可以考慮將氨基酸的物理化學性質、蛋白質結構信息以及環境因素等納入模型，以提高預測精度。
• 開發能夠預測非功能性視蛋白的模型，將有助於更全面地模擬分子進化過程。

الإحصائيات

VPOD_1.0 資料庫包含 864 個獨特的視蛋白基因型和相應的 λmax 表型數據，收集自 73 篇獨立出版物。
其中包含 318 個獨特的野生型視蛋白和 546 個獨特的突變型視蛋白。
數據主要來自脊椎動物視蛋白 (n = 721)，僅有 143 個無脊椎動物視蛋白。
最高性能模型的 10 倍交叉驗證 (CV) R² 為 0.968，最低平均絕對誤差 (MAE) 為 6.56 nm。
僅使用野生型數據訓練的模型在預測未見過的野生型數據時，R² 也高達 0.902，MAE 為 10.3 nm。

اقتباسات

"ML models trained on opsin data accurately predict the λmax of opsins from genetic data alone [highest R² = 0.968 with a lowest mean absolute error (MAE) of 6.56 nm], especially when ample and diverse training data are available."
"ML also predicts some known effects of epistatic mutations on λmax."
"Finally, ML models identify several sites that cause shifts in λmax (e.g., ‘spectral tuning sites’) and sites known to be structurally important, even in the absence of mutant data in training."

الرؤى الأساسية المستخلصة من

Discovering genotype-phenotype relationships with machine learning and the Visual Physiology Opsin Database (VPOD)

by Frazer,S. A.... في www.biorxiv.org 02-14-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.12.579993v1

استفسارات أعمق

如何將 VPOD 資料庫和機器學習方法應用於研究其他與光感受器進化相關的基因家族，例如隱花色素或時間調節蛋白？

VPOD 資料庫和機器學習方法為研究其他光感受器基因家族，例如隱花色素 (Cryptochromes) 或時間調節蛋白 (Clock proteins)，提供了可借鑒的思路和方法。以下是一些具體的應用方向：

構建新的基因型-表型資料庫: 參考 VPOD 的構建方法，可以收集整理隱花色素或時間調節蛋白的基因序列、蛋白質結構以及相關表型數據，例如光反應活性、蛋白質相互作用、生物節律週期等。這些數據可以用於訓練機器學習模型，並進行基因型-表型關聯分析。

預測關鍵功能位點: 類似於利用 VPOD 預測視蛋白的譜調諧位點，可以利用機器學習模型分析隱花色素或時間調節蛋白序列，預測影響其功能的關鍵氨基酸位點。例如，可以預測影響隱花色素光反應活性的關鍵位點，或影響時間調節蛋白與其他蛋白質相互作用的關鍵位點。

研究基因家族的進化關係: 可以結合系統發育分析和機器學習方法，研究隱花色素或時間調節蛋白基因家族的進化關係。例如，可以分析不同物種中這些基因的序列變異，以及這些變異對其功能和表型的影響，從而揭示這些基因家族的進化歷程和適應性進化機制。

指導合成生物學研究: 基於機器學習模型的預測結果，可以設計改造隱花色素或時間調節蛋白，賦予其新的功能或特性。例如，可以設計具有更高光反應活性的隱花色素，或改變時間調節蛋白的生物節律週期，應用於合成生物學和生物醫學領域。

需要注意的是，每個基因家族都有其獨特的結構和功能特點，因此在應用 VPOD 資料庫和機器學習方法時，需要根據具體情況進行調整和優化。

如果將視蛋白基因的表達調控機制和環境因素納入考量，是否會影響機器學習模型預測 λmax 的準確性？

將視蛋白基因的表達調控機制和環境因素納入考量，無疑會影響機器學習模型預測 λmax 的準確性。

表達調控機制: 視蛋白基因的表達水平受到多種因素的調控，例如轉錄因子、啟動子活性、表觀遺傳修飾等。這些因素會影響細胞內視蛋白的含量，進而影響其光譜特性。
環境因素: 環境因素，例如光照強度、光譜組成、溫度等，也會影響視蛋白的光譜特性。例如，某些視蛋白在不同光照條件下會發生光譜遷移現象，即 λmax 發生改變。
目前，VPOD 資料庫主要包含的是異源表達系統中測得的視蛋白 λmax 值，這些數據在一定程度上排除了體內環境因素的影響。然而，現有模型尚未考慮視蛋白基因的表達調控機制。
為了提高模型的預測準確性，可以考慮以下改進方向：

整合多組學數據: 將基因組、轉錄組、蛋白質組等多組學數據整合到模型中，可以更全面地反映視蛋白基因的表達調控機制。
加入環境因素: 收集整理不同環境條件下視蛋白的 λmax 值，並將環境因素作為模型的輸入變量，可以提高模型對不同環境條件的預測能力。
開發更複雜的模型: 例如，可以利用深度學習等方法，構建更複雜的模型，以捕捉基因型、表達調控和環境因素之間的非線性關係。

總之，考慮視蛋白基因的表達調控機制和環境因素，可以開發出更精確、更具有生物學意義的 λmax 預測模型。

基於 VPOD 資料庫和機器學習模型的預測結果，是否有可能設計出具有特定光譜特性的新型視蛋白，並應用於合成生物學或生物醫學領域？

基於 VPOD 資料庫和機器學習模型的預測結果，設計具有特定光譜特性的新型視蛋白，並應用於合成生物學或生物醫學領域，具有相當的可行性，並且已經有相關研究正在進行。
以下是一些可能的應用方向：

光遺傳學工具開發: 可以利用機器學習模型預測 λmax，設計對特定波長光敏感的視蛋白，用於光遺傳學研究。例如，可以設計對紅光或近紅外光敏感的視蛋白，以減少光散射和組織损伤，實現更深層組織的光控。
生物成像和傳感器開發: 可以利用視蛋白的光譜特性，設計新型的生物成像探針或生物傳感器。例如，可以將設計的視蛋白與荧光蛋白耦合，構建對特定分子或離子敏感的荧光探針，用於細胞內生物過程的實時監測。
視覺修復和增強: 可以利用視蛋白的光譜特性，設計基因療法，用於治療色盲或其他視覺障礙。例如，可以將設計的視蛋白基因導入患者的視網膜細胞中，使其表達特定光譜敏感的視蛋白，從而恢復或增強其色覺。

然而，要實現這些應用，還需要克服一些挑戰：

模型預測準確性: 儘管機器學習模型可以預測 λmax，但預測結果仍存在一定誤差。因此，需要進一步提高模型的預測準確性，並通過實驗驗證模型的預測結果。
蛋白質穩定性和功能性: 設計的新型視蛋白需要具備良好的蛋白質穩定性和功能性，才能在細胞內正常表達並发挥作用。
生物安全性: 將設計的視蛋白應用於生物醫學領域，需要充分評估其生物安全性，避免潛在的風險。

總之，基於 VPOD 資料庫和機器學習模型，設計具有特定光譜特性的新型視蛋白，具有廣闊的應用前景。隨著技術的進步和研究的深入，相信這些應用將在不久的將來成為現實。