ペプチド結合による新規アロステリック制御可能なタンパク質アセンブリの設計

Kernekoncepter

ペプチド結合によって引き起こされる剛体ボディの結合を利用することで、様々なアロステリック制御可能なタンパク質アセンブリを設計できる。

Resumé

本研究では、アロステリック制御の機構を理解し、ペプチド結合によって調節可能な合成タンパク質アセンブリを設計することを目的としている。
自然界のアロステリック制御タンパク質では、多数のアミノ酸残基にわたる微妙な立体構造変化が特徴的であるが、これを模倣することは大きな課題である。
そこで本研究では、Monod-Wyman-Changeux モデルに着想を得て、ペプチド結合によって引き起こされる剛体ボディの結合を利用することで、様々なアロステリック制御可能なタンパク質アセンブリを設計した。
具体的には、ペプチド結合によって引き起こされる構造変化を、タンパク質間の相互作用に結び付けることで、サブユニットの取り込みや放出、四面体ケージの解体などの現象を実現した。
サイズ排除クロマトグラフィー、質量光度計測、電子顕微鏡観察の結果、これらの設計したアロステリック制御タンパク質アセンブリは、ペプチド結合の有無に関わらず、設計モデルに非常によく一致していることが示された。
さらに、これらのシステムはヘモグロビンなどの自然界のアロステリック制御タンパク質と同程度のリガンド結合協調性を示すことが明らかになった。
本研究の成果は、最適化された側鎖-側鎖間のアロステリック伝達経路を必要とせずに、タンパク質サブ構造の全体的なエネルギー結合によってアロステリー制御が生み出されることを示している。
また、アロステリック制御可能な送達システム、タンパク質ナノマシン、細胞内フィードバック制御回路の開発につながる指針を提供するものと期待される。

Statistik

ヘモグロビンなどの自然界のアロステリック制御タンパク質と同程度のリガンド結合協調性を示す。

Citater

ペプチド結合によって引き起こされる剛体ボディの結合を利用することで、様々なアロステリック制御可能なタンパク質アセンブリを設計できる。
最適化された側鎖-側鎖間のアロステリック伝達経路を必要とせずに、タンパク質サブ構造の全体的なエネルギー結合によってアロステリー制御が生み出される。

Vigtigste indsigter udtrukket fra

De novo design of allosterically switchable protein assemblies - Nature

by Arvind Pilla... kl. www.nature.com 08-14-2024

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07813-2

Dybere Forespørgsler

アロステリック制御を利用した新しい生物学的機能の創出はどのように行えるか

この研究では、アロステリック制御を利用して新しい生物学的機能を創出するために、ペプチドスイッチ可能なヒンジモジュールをタンパク質インターフェースに剛体結合させることで、アロステリーをデザインする手法が提案されています。このアプローチにより、ペプチド結合に応答してサブユニットを取り込むか排出する環状リングや、効果物質によって解体される二面体ケージなど、様々なアロステリックに切り替え可能なシステムが生成されることが示されています。

自然界のアロステリック制御タンパク質とは異なる設計原理に基づく人工アロステリック制御システムの長所と短所は何か

自然界のアロステリック制御タンパク質とは異なる設計原理に基づく人工アロステリック制御システムの長所は、従来のアロステリックタンパク質に見られる微妙な構造変化を模倣することが可能である点です。また、この研究では、サイズ排除クロマトグラフィーや質量光度法、電子顕微鏡を用いて、設計されたアロステリックタンパク質アセンブリがペプチド効果物質の存在または不在に関わらず、デザインモデルに密接に似ており、ヘモグロビンなどの自然系統のシステムと同等のリガンド結合の相互作用を持つことが示されています。
一方、人工アロステリック制御システムの短所は、最適化された側鎖間のアロステリック通信経路がなくても、タンパク質のサブ構造のエネルギー的な結合によってアロステリーが生じることが示唆されているため、従来のアロステリック制御システムと比較して、効率や特異性において改善の余地があるかもしれません。

ペプチド以外の分子によるアロステリック制御の可能性はどのように検討できるか

ペプチド以外の分子によるアロステリック制御の可能性を検討する際には、この研究で示されたように、タンパク質インターフェースに剛体結合されたペプチドスイッチ可能なヒンジモジュールの代わりに、異なる分子を結合させることで、新たなアロステリック制御システムを設計することが考えられます。例えば、特定のリガンドや化合物が結合することで、タンパク質の構造や機能が変化するような仕組みを構築することが可能であり、さらなる研究によってその有用性や応用範囲を探ることができるでしょう。