白化病小鼠視丘中錯誤連接的視網膜軸突形成突觸分離的子迴路

Kernkonzepte

在白化病小鼠中，錯誤連接到視丘錯誤區域的視網膜神經節細胞軸突會形成突觸分離的子迴路，這表明活動依賴性突觸重塑在視覺迴路組織中的作用。

Zusammenfassung

研究論文摘要

參考文獻： Morgan, S.M., Chen, X., Valkova, K. et al. Mistargeted retinal axons form synaptically segregated subcircuits in the visual thalamus of albino mice. J. Comp. Neurol. (2023). https://doi.org/10.1002/cne.25502

研究目標： 本研究旨在檢驗白化病小鼠視丘中錯誤連接的視網膜神經節細胞 (RGC) 軸突是否形成突觸分離的子迴路。

方法： 研究人員使用相關光學電子顯微鏡 (CLEM) 重建了白化病小鼠視丘中 RGC 軸突終末、丘腦皮質細胞 (TC) 和局部抑制性神經元 (LIN) 的突觸連接。

主要發現：

• 錯誤連接的 RGC 軸突終末在視丘中形成明顯的島狀結構，周圍環繞著 RGC 軸突終末排除區。
• 這些島狀結構中的 RGC 軸突終末形成典型的視網膜-膝狀體突觸腎小球，表明它們形成功能性突觸。
• TC 僅接收來自島狀結構內或島狀結構外 RGC 軸突終末的輸入，而不會同時接收兩者的輸入，這表明存在突觸分離。
• LIN 的軸突樹突跨越排除區，但它們的目標神經突則顯示出與島狀結構內或島狀結構外 RGC 軸突終末的選擇性連接。

主要結論： 這些發現表明，白化病小鼠視丘中錯誤連接的 RGC 軸突會形成突觸分離的子迴路。這種分離可能是由活動依賴性突觸重塑驅動的，其中具有不同活動模式的 RGC 軸突輸入會競爭 TC 上的突觸空間。

意義： 這項研究提供了對視覺迴路組織的見解，並強調了活動依賴性發育在塑造神經迴路中的作用。它表明，即使在成熟的大腦中，異常的活動模式也會導致突觸連接發生顯著變化。

局限性和未來研究： 本研究的樣本量相對較小，未來的研究應旨在確認這些發現並探索導致突觸分離的潛在機制。此外，研究其他細胞類型（例如，來自視皮層和丘腦網狀核的輸入）如何整合到這些分離迴路中將是有趣的。

Statistiken

研究人員重建了 15 個丘腦皮質細胞，這些細胞的細胞核分佈在 RGC 島狀結構排除區。
14 個 TC 僅接收來自島狀結構內 (6 個 TC) 或島狀結構外 (8 個 TC) 的 RGC 軸突終末的輸入。
有一個 TC 接收來自排除區的輸入，而另一個 TC 則沒有發現任何 RGC 輸入。

Zitate

「當一組視網膜輸入建立在背外側膝狀體核 (dLGN) 的錯誤部位時，發育中的迴路會通過從原本完全連接的網絡中形成突觸隔離的子迴路來做出反應。」
「在小鼠 dLGN 中存在一種發育起始條件可以誘導突觸分離的微迴路，這一事實對我們理解視覺迴路的組織和對活動依賴性發育的實現具有重要意義。」

Wichtige Erkenntnisse aus

Mistargeted retinal axons form synaptically segregated subcircuits in the visual thalamus of albino mice

by McCracken,S.... um www.biorxiv.org 07-17-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.15.603571v1

Tiefere Fragen

這些發現如何推廣到其他感覺系統或大腦區域？

這項關於白化病小鼠視丘中視覺迴路分離的研究結果，提出了一些有趣的觀點，這些觀點可能與其他感覺系統或大腦區域相關：

普遍的活動依賴性重塑機制： 研究結果強烈支持 Hebbian 突觸可塑性在塑造神經迴路中的作用。這種依賴活動的重塑機制被認為普遍存在於整個大腦中，影響著從聽覺和體感到學習和記憶的各種過程。因此，在其他感覺系統或經歷類似發育重塑的腦區中，錯誤定位的軸突可能會導致功能分離的子迴路，這一點並不奇怪。
軸突靶向和分子指導的影響： 雖然活動依賴性可塑性是視丘分離的關鍵因素，但軸突靶向的初始錯誤在建立這些不同迴路中也起著至關重要的作用。在白化病小鼠中，這種錯誤定位是由於視交叉投射異常造成的。其他感覺系統也依賴精確的軸突靶向，由分子指導線索和細胞識別機制協調。這些線索的破壞可能會導致軸突錯誤定位和隨後的活動依賴性分離，類似於在視丘中觀察到的情況。
皮質組織的影響： 視丘是大腦中的一個中繼站，接收來自感覺器官的輸入並將其傳遞到皮質。視丘中分離迴路的存在對皮質組織和功能具有重要意義。例如，在視覺系統中，視丘的不同層接收來自不同類型的視網膜神經節細胞的輸入，這些細胞處理有關視覺場景的不同方面的信息。視丘中分離迴路的維持可能有助於在皮質水平上保持這些功能上的不同途徑。
為了進一步支持這些推廣，需要對其他感覺系統進行類似的研究。例如，檢查聽覺皮層或體感丘腦中軸突靶向或活動模式的破壞是否會導致功能分離的子迴路將是有價值的。

是否存在可能導致這些分離迴路整合的條件或干預措施？

雖然白化病小鼠視丘中分離迴路的存在表明了活動依賴性可塑性的強大影響，但有幾個因素和潛在的干預措施可能會促進這些迴路的整合：

發育時間窗口： 活動依賴性可塑性通常在發育的特定關鍵時期表現出最大的影響。在這些關鍵時期，神經迴路對經驗特別敏感，並且可能發生重大的重塑。有可能在這個關鍵時期之外操縱活動模式可能無法導致相同程度的迴路整合。然而，越來越多的證據表明，即使在成年後，大腦仍保持著一定程度的可塑性。
活動模式的改變： 這項研究表明，具有不同活動模式的視網膜神經節細胞軸突會導致視丘中分離的迴路。改變這些軸突的活動模式，例如通過感覺剝奪或人工刺激，可能會促進整合。如果來自分離迴路的輸入變得更加同步或相關，則它們可能會競爭相同的丘腦神經元，從而導致整合。
藥理學干預： 已知某些藥理學藥物可以增強突觸可塑性和神經元興奮性。這些藥物，例如促進腦源性神經營養因子 (BDNF) 信號傳導或增強 NMDA 受體功能的藥物，可能會促進分離迴路的整合。通過增強突觸可塑性，這些干預措施可以克服分離並允許來自不同來源的輸入在丘腦神經元上匯聚。
細胞或基因療法： 在未來，針對特定細胞類型或分子途徑的細胞或基因療法可能為促進迴路整合提供更有針對性的方法。例如，增強丘腦神經元中抑制性神經傳遞可能會重新平衡興奮性和抑制性輸入之間的比率，從而允許來自分離迴路的輸入整合。
重要的是要注意，這些潛在的干預措施是推測性的，需要進一步的研究來確定它們在體內的功效和安全性。此外，干預的時機對於成功至關重要。在發育的早期階段進行干預時，在迴路形成期間，與在成年後相比，更有可能促進整合。

這些發現對我們理解大腦可塑性和治療發育障礙有何影響？

白化病小鼠視覺系統中分離迴路的發現對我們理解大腦可塑性和治療發育障礙具有重要意義：

大腦可塑性的原理： 這項研究強調了大腦可塑性在塑造神經迴路方面的顯著能力。它表明，即使是軸突靶向的初始錯誤也可以通過活動依賴性機制導致功能不同的迴路的形成。這一發現強化了這樣一種觀點，即大腦的結構和功能並不是一成不變的，而是可以響應經驗和環境線索而發生改變。
發育障礙的影響： 許多發育障礙，例如自閉症譜系障礙和精神分裂症，的特點是神經迴路的連接和功能發生改變。雖然這些疾病的原因很複雜且尚未完全了解，但這項研究表明，發育早期軸突靶向或活動模式的破壞可能會導致這些疾病中觀察到的某些迴路異常。
治療策略的意義： 了解分離迴路形成背後的機制對於開發針對發育障礙的新治療策略至關重要。通過靶向參與活動依賴性可塑性的分子途徑或通過感覺豐富或訓練方案操縱活動模式，可能可以促進這些疾病中迴路的整合和功能恢復。
關鍵時期和干預： 這項研究強調了在發育的關鍵時期進行干預的重要性。由於大腦在這些時期表現出最大的可塑性，因此在這些窗口期進行干預更有可能產生有益的變化並促進迴路整合。
然而，重要的是要承認，從小鼠模型到人類的推斷需要謹慎。雖然小鼠研究為理解大腦發育和可塑性提供了寶貴的見解，但人類大腦更加複雜，並且可能表現出獨特的可塑性機制。
總之，白化病小鼠視覺系統中分離迴路的發現為大腦可塑性提供了重要的見解，並對我們理解和治療發育障礙具有重要意義。通過進一步闡明這些迴路形成背後的機制，我們可以為開發針對這些疾病的新治療策略並有可能改善受影響個人的生活質量鋪平道路。