神経ペプチドシグナル伝達はT細胞の分化を制御する

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神経ペプチドCGRPは、急性ウイルス感染時にニューロンから産生され、T細胞上の受容体RAMP3に作用することでTH1細胞への分化を促進し、効果的な抗ウイルス免疫応答を誘導する。

Resumen

本研究は、急性ウイルス感染時におけるTH1細胞分化の動態制御を、in vitroでの分化誘導とin vivoでの感染後の分化の両側面から解析したものです。その結果、神経ペプチドであるCGRPが、T細胞上の受容体RAMP3を介してTH1細胞への分化を促進し、抗ウイルス免疫応答において重要な役割を果たすことが明らかになりました。

研究チームはまず、TH1細胞とTH2細胞の二分化培養系を用いて、T細胞の分化を調節する因子を探索しました。その結果、CGRPの受容体であるRAMP3がTH1細胞の運命決定に細胞自律的に関与していることを発見しました。

詳細な解析により、細胞外のCGRPシグナルがRAMP3-CALCRL受容体を介してTH2細胞の分化を抑制する一方で、細胞内のcAMP応答配列結合タンパク質（CREB）および活性化転写因子3（ATF3）の活性化を介してTH1細胞の分化を促進することが明らかになりました。さらに、ATF3はTH1細胞分化の重要な調節因子であるStat1の発現を誘導することで、TH1細胞分化を促進することが示されました。

in vivoでの解析では、ウイルス感染後、ニューロンによって産生されたCGRPと、T細胞上に発現するRAMP3との相互作用が、抗ウイルス性のIFNγ産生TH1細胞およびCD8+ T細胞応答を増強し、急性ウイルス感染の適切な制御に寄与することが確認されました。

これらの結果から、急性ウイルス感染時にニューロンがCGRPを産生することでT細胞の運命決定に関与するという、新たな神経免疫回路の存在が明らかになりました。この回路は、効果的な抗ウイルスTH1細胞応答を誘導するために重要な役割を果たしていると考えられます。

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Citas

Ideas clave extraídas de

Neuropeptide signalling orchestrates T cell differentiation - Nature

by Yu Hou,Linyu... a las www.nature.com 10-16-2024

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08049-w

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CGRP-RAMP3経路を標的にした免疫療法は、慢性ウイルス感染症やがん治療に応用できるか？

CGRP-RAMP3経路は、TH1細胞の分化を促進し、抗ウイルス免疫応答を高めることが示されています。このことから、慢性ウイルス感染症やがん治療における免疫療法の標的として有望であると考えられます。
慢性ウイルス感染症においては、CGRP-RAMP3経路の活性化は、ウイルス排除に重要な役割を果たすTH1細胞応答を増強することで、ウイルス複製を抑制し、疾患の進行を遅らせる可能性があります。
がん治療においては、CGRP-RAMP3経路の活性化は、腫瘍細胞に対する細胞傷害性T細胞の活性を増強することで、抗腫瘍免疫応答を高め、腫瘍増殖を抑制する可能性があります。
しかしながら、CGRPは血管拡張作用や神経保護作用など、免疫系以外にも幅広い生理作用を持つため、CGRP-RAMP3経路を標的とした免疫療法の開発には、副作用についても十分な検討が必要です。例えば、全身性のCGRPシグナルの増強は、血圧低下や頭痛などの副作用を引き起こす可能性があります。
したがって、CGRP-RAMP3経路を標的にした免疫療法を開発するためには、特異性の高い薬剤の開発や、副作用を最小限に抑える投与方法の確立など、さらなる研究が必要です。

CGRPシグナルの抑制が、自己免疫疾患の発症リスクを高める可能性はあるのか？

CGRPシグナルは、TH1細胞の分化を促進し、TH2細胞の分化を抑制することで、免疫応答のバランスを調節する役割を担っています。CGRPシグナルの抑制は、このバランスをTH2細胞優位に傾ける可能性があり、アレルギーや自己免疫疾患の発症リスクを高める可能性が懸念されます。
TH2細胞は、抗体産生やアレルギー反応に関与しており、その過剰な活性化は、自己免疫疾患の発症や悪化につながることが知られています。CGRPシグナルの抑制は、TH2細胞の分化を促進することで、自己免疫疾患の発症リスクを高める可能性があります。
しかしながら、CGRPシグナルと自己免疫疾患との関連性については、まだ十分に解明されていません。CGRPシグナルの抑制が、実際に自己免疫疾患の発症リスクを高めるかどうかを明らかにするためには、さらなる研究が必要です。

免疫細胞の分化運命を決定する上で、神経系が関与する他の例はあるのだろうか？

免疫細胞の分化運命を決定する上で、神経系が関与する例は他にもいくつか報告されています。

ストレスホルモンによる免疫抑制: ストレスホルモンであるコルチゾールは、副腎皮質から分泌され、T細胞の分化や機能を抑制することが知られています。慢性的なストレスは、コルチゾールレベルを持続的に上昇させ、免疫機能を低下させる可能性があります。

神経伝達物質による免疫調節: 神経伝達物質であるアセチルコリンやノルアドレナリンは、免疫細胞に発現する受容体を介して、免疫応答を調節することが知られています。例えば、アセチルコリンは、炎症性サイトカインの産生を抑制することで、過剰な免疫反応を抑制する役割を担っています。

腸内細菌叢-脳-免疫連関: 腸内細菌叢は、神経系を介して免疫系と相互作用することが知られています。腸内細菌叢の組成変化は、神経伝達物質やホルモンの産生に影響を与え、免疫細胞の分化や機能を変化させる可能性があります。
これらの例は、神経系が免疫系と密接に連携し、免疫応答の調節に重要な役割を果たしていることを示しています。