針對複合終點的多重閾值獲勝率

Concepts de base

本文提出了一種新的複合終點分析方法，稱為多重閾值獲勝率 (WR-MT)，它通過放寬標準獲勝率 (WR) 方法的嚴格分層結構來提高統計效力，尤其是在主要治療效果並非體現在分層結構頂層的情況下。

Résumé

書目資訊

Mou, Y., Kyriakides, T., Hummel, S., Li, F., & Huang, Y. (2024). Win Ratio with Multiple Thresholds for Composite Endpoints. arXiv preprint arXiv:2407.18341v2.

研究目標

本研究旨在提出並評估一種新的複合終點分析方法，稱為多重閾值獲勝率 (WR-MT)，以解決標準 WR 方法在處理主要治療效果並非體現在分層結構頂層時可能遇到的統計效力降低問題。

方法

研究者提出了一種基於多重閾值的 WR 方法，稱為 WR-MT。與標準 WR 方法僅使用單一閾值不同，WR-MT 在成對比較中引入了多個預先指定的閾值，並依次應用這些閾值，以便僅在差異超過閾值時才得出明確的獲勝（或失敗）結論。研究者還開發了一種加權自適應方法來確定 WR-MT 中的閾值。通過模擬研究比較了 WR-MT 和標準 WR 方法在不同治療效果、追蹤時間和事件間相關性下的表現。此外，研究者還使用來自 Digitalis Investigation Group (DIG) 臨床試驗的數據進行了案例研究，以說明 WR-MT 方法的應用。

主要發現

模擬研究結果顯示，在主要治療效果並非體現在分層結構頂層的情況下，WR-MT 方法的統計效力優於標準 WR 方法。特別是當追蹤時間較長且事件間存在相關性時，WR-MT 方法的優勢更加明顯。案例研究結果也支持了模擬研究的結果，表明 WR-MT 方法在實際數據分析中具有更好的表現。

主要結論

WR-MT 方法是標準 WR 方法的有效替代方法，尤其適用於主要治療效果並非體現在分層結構頂層的情況。與標準 WR 方法相比，WR-MT 方法能夠更全面地考慮複合終點中各個組成事件的資訊，從而提高統計效力。

研究意義

本研究提出了一種新的複合終點分析方法，為臨床試驗數據分析提供了新的思路和方法。WR-MT 方法的應用可以提高臨床試驗的統計效力，從而更準確地評估新藥或新療法的療效。

局限性和未來研究方向

本研究主要關注於具有兩個組成事件的複合終點。未來研究可以進一步探討 WR-MT 方法在具有更多組成事件的複合終點中的應用。此外，未來研究還可以探討不同加權自適應方法對 WR-MT 方法表現的影響。

Stats

模擬研究中採用了 2000 次重複模擬來計算經驗效力。
模擬研究中採用了 5000 次重複模擬來計算經驗第一類錯誤率。
研究中使用了 Gumbel-Hougaard copula 來生成具有指數邊緣的雙變量分佈，以模擬真實的生存時間和住院前的天數。
研究中設定了不同的治療效果水平（無、非常弱、弱和中等）和 Kendall's τ 相關係數（0 和 0.5）來模擬不同的情境。

Citations

"The Win Ratio method (WR) [...] employs a hierarchical structure to combine fatal and non-fatal events by giving death information an absolute priority, which adversely affects power if the treatment effect is mainly on the non-fatal outcomes."
"We hereby propose the Win Ratio with Multiple Thresholds (WR-MT) that releases the strict hierarchical structure of the standard WR by adding stages with non-zero thresholds."
"This method preserves the good statistical properties of the standard WR and has a greater capacity to detect treatment effects on non-fatal events."

Idées clés tirées de

Win Ratio with Multiple Thresholds for Composite Endpoints

by Yunhan Mou, ... à arxiv.org 11-19-2024

https://arxiv.org/pdf/2407.18341.pdf

Questions plus approfondies

除了生存時間和住院時間，WR-MT 方法是否適用於分析其他類型的複合終點，例如包含患者報告結局的複合終點？

是的，除了生存時間和住院時間，WR-MT 方法也適用於分析其他類型的複合終點，包括包含患者報告結局 (Patient-Reported Outcomes, PROs) 的複合終點。
WR-MT 的核心概念是透過多個閾值，在維持主要終點優先性的同時，允許次要終點提供更多資訊。這種方法並不受限於特定類型的終點。只要終點可以被排序，並定義出有意義的閾值，WR-MT 就可以應用。
以包含 PROs 的複合終點為例：

主要終點可以是死亡或嚴重不良事件。
次要終點可以是 PROs，例如疼痛評分、生活品質量表等。
在這種情況下，可以根據臨床意義為 PROs 設定閾值，例如疼痛評分變化超過 2 分或生活品質量表分數下降超過 10 分。
需要注意的是，當應用 WR-MT 於 PROs 時，需要仔細考慮以下因素：

閾值的選擇: 閾值應具有臨床意義，並能區分出有意義的治療效果。
PROs 的測量: PROs 的測量應具有良好的信度和效度。
缺失值的處理: PROs 的缺失值可能影響結果的準確性，需要適當處理。

如果複合終點中各個組成事件的權重不同，WR-MT 方法應該如何調整？

當複合終點中各個組成事件的權重不同時，WR-MT 方法可以透過調整閾值或權重參數來反映這種差異。

調整閾值: 可以根據事件的臨床重要性設定不同的閾值。重要性越高的事件，其閾值應設定得越高，以確保其在比較中具有更高的優先性。例如，若死亡的權重高於住院，則死亡的閾值應設定得高於住院的閾值。
調整權重參數: 在使用自適應閾值 (Adaptive Thresholds) 的 WR-AT 方法中，可以透過調整權重參數 w 來改變不同事件對結果的影響。w 值越小，表示對應事件的權重越低，其閾值會被設定得越高。
舉例來說，假设複合終點包含三個事件：死亡、住院和不良反應，其權重依序遞減。

可以設定三個不同的閾值 d, t1, t2，分別對應死亡、住院和不良反應，且 d > t1 > t2。
也可以使用 WR-AT 方法，並設定 w1 < w2 < w3，分別對應死亡、住院和不良反應，以反映其權重差異。
需要注意的是，調整閾值或權重參數需要基於臨床判斷和專業知識。建議在試驗設計階段就確定好各個事件的權重和相應的閾值或權重參數設定。

在臨床試驗設計階段，如何預先確定 WR-MT 方法中的閾值數量和具體數值？

在臨床試驗設計階段，確定 WR-MT 方法中的閾值數量和具體數值需要綜合考慮以下因素：

臨床意義: 閾值應該反映出臨床上有意義的差異。例如，對於血压降低，5 mmHg 的差異可能比 2 mmHg 的差異更有臨床意義。
事件的類型和數量: 事件越多，需要的閾值數量就可能越多。同時，不同類型的事件可能需要設定不同的閾值。
預期治療效果: 如果預期治療效果較小，則可以考慮設定較小的閾值，反之亦然。
模擬研究: 可以進行模擬研究，評估不同閾值設定對試驗結果的影響，例如統計檢定力 (Power) 和 Type I error rate。

具體步驟如下：

確定事件的優先順序: 將複合終點中的事件按照臨床重要性排序。
初步設定閾值: 根據臨床意義和預期治療效果，為每個事件初步設定一個或多個閾值。
進行模擬研究: 使用模擬數據，評估不同閾值設定對試驗結果的影響。
調整閾值: 根據模擬研究的結果，調整閾值的數量和具體數值，以達到預期的統計檢定力和 Type I error rate。
文件化: 在試驗方案中詳細記錄閾值的設定依據和方法。

需要注意的是，閾值的設定是一個迭代的過程，可能需要多次調整才能找到最佳方案。建議諮詢統計學家，並使用專業的統計軟件進行模擬研究。
總結
WR-MT 是一個靈活且強大的方法，可以應用於分析各種複合終點。在設計試驗時，需要仔細考慮閾值的設定，以確保試驗結果的準確性和可靠性。