IgE 介導的 FcεRI 活化分子機制研究

Concepts de base

IgE 與 FcεRI 的結合會導致 FcεRI 從二聚體解離成單體，進而引發下游信號傳遞和過敏反應。

Résumé

研究背景

過敏性疾病影響著工業化國家超過四分之一的人口，已成為重要的公共衛生問題。高親和力 IgE 受體 (FcεRI) 主要存在於肥大細胞和嗜鹼性粒細胞上，在過敏性疾病中起著至關重要的作用。單體 IgE 與 FcεRI 的結合調節肥大細胞的存活、分化和成熟，但其潛在的分子機制仍不清楚。

研究方法與結果

本研究利用人類肥大細胞模型，結合生物化學、細胞生物學和分子生物學等技術，研究了 IgE 介導的 FcεRI 活化的分子機制。

研究發現，在與 IgE 結合之前，FcεRI 主要以同源二聚體的形式存在於人類肥大細胞膜上。結構分析表明，人類 FcεRI 證實了二聚體的組織形式，每個啟動子包含一個 α 亞基、一個 β 亞基和兩個 γ 亞基。α 亞基的跨膜螺旋與 γ 和 β 亞基的跨膜螺旋形成層狀排列。二聚體界面由細胞內近膜區 α 和 γ 亞基的四螺旋束介導。嵌入跨膜結構域的膽固醇樣分子可能穩定二聚體組裝。

當 IgE 結合時，二聚體 FcεRI 解離成兩個單體，每個單體與一個 IgE 分子結合。重要的是，這一過程會引發大鼠嗜鹼性粒細胞中 Egr1/3 和 Ccl2 的轉錄激活，而抑制 FcεRI 從二聚體到單體的轉變可以減弱這種激活。

研究結論

本研究揭示了 IgE 介導的 FcεRI 活化的非抗原依賴性機制，即 IgE 與 FcεRI 的結合會導致 FcεRI 從二聚體解離成單體，進而引發下游信號傳遞和過敏反應。

Stats

過敏性疾病影響著工業化國家超過四分之一的人口。

Citations

"Upon IgE binding, the dimeric FcεRI dissociates into two protomers, each binding to an IgE molecule."
"Importantly, this process elicits transcriptional activation of Egr1/3 and Ccl2 in rat basophils, which can be attenuated by inhibiting the FcεRI dimer-to-monomer transition."

Idées clés tirées de

Molecular mechanism of IgE-mediated FcεRI activation - Nature

by Mengying Che... à www.nature.com 10-23-2024

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08229-8

Questions plus approfondies

抑制 FcεRI 從二聚體到單體的轉變，是否有可能成為治療過敏性疾病的新策略？

有可能。根據文章所述，在與 IgE 結合之前，FcεRI 主要以同源二聚體的形式存在於人類肥大細胞膜上。 IgE 與 FcεRI 的結合會導致二聚體解離成兩個與 IgE 分子結合的單體，進而引發細胞內信號傳遞，最終導致過敏反應的發生。研究證明，抑制 FcεRI 從二聚體到單體的轉變可以減弱大鼠嗜鹼性粒細胞中 Egr1/3 和 Ccl2 的轉錄激活。因此，抑制 FcεRI 二聚體解離可能成為治療過敏性疾病的新策略。
然而，目前的研究僅僅揭示了 FcεRI 激活的分子機制，以及抑制二聚體解離的潛在治療價值。要將其發展成為實際的治療策略，還需要進一步的研究來：

驗證該機制在人體內的普適性： 目前的研究主要基於細胞模型和動物實驗，需要進一步驗證該機制在人體過敏反應中的作用。
開發特異性抑制劑： 需要開發能夠特異性抑制 FcεRI 二聚體解離，且不影響其正常功能的藥物。
評估療效和安全性： 需要進行臨床試驗，評估抑制 FcεRI 二聚體解離的治療效果和安全性。

是否所有類型的過敏反應都依賴於 FcεRI 的二聚體解離？

目前的研究結果表明，IgE 介導的 FcεRI 激活依賴於 FcεRI 從二聚體到單體的轉變。然而，過敏反應是一個複雜的過程，涉及多種細胞和介質的參與。除了 IgE 介導的 FcεRI 激活途徑外，還存在其他類型的過敏反應，例如：

非 IgE 介導的過敏反應： 某些過敏反應並非由 IgE 抗體引起，而是由其他免疫細胞和介質觸發，例如 IgG 抗體、補體系統等。
非 FcεRI 介導的過敏反應： 某些過敏原可以直接激活肥大細胞和嗜鹼性粒細胞，而無需與 IgE 或 FcεRI 結合。
因此，並非所有類型的過敏反應都依賴於 FcεRI 的二聚體解離。

IgE 與 FcεRI 的結合如何觸發細胞內信號傳遞，最終導致過敏反應的發生？

IgE 與 FcεRI 的結合觸發細胞內信號傳遞，最終導致過敏反應的發生，其過程如下：

IgE 與 FcεRI 結合並導致受體交聯： 當過敏原進入體內後，會與特異性 IgE 抗體結合。這些 IgE 抗體進一步與肥大細胞和嗜鹼性粒細胞表面的 FcεRI 結合，導致兩個或多個 FcεRI 受體交聯。
Lyn 激酶的激活： FcεRI 交聯會激活與其相關的 Src 家族酪氨酸激酶 Lyn。
信號轉導蛋白的磷酸化： Lyn 激酶會磷酸化 FcεRI β 和 γ 亞基的免疫受體酪氨酸活化基序 (ITAM)，從而創建 Syk 激酶的結合位點。
Syk 激酶的激活和信號放大： Syk 激酶結合到磷酸化的 ITAM 上並被激活，進一步磷酸化並激活下游的信號轉導蛋白，例如 LAT 和 SLP-76。
信號通路激活和效應分子釋放： 這些信號轉導蛋白的磷酸化會激活多條信號通路，包括 MAPK 通路、NF-κB 通路和鈣離子信號通路，最終導致肥大細胞和嗜鹼性粒細胞脫顆粒，釋放組胺、白三烯、細胞因子等效應分子。

這些效應分子會作用於周圍組織，引起血管舒張、血管通透性增加、平滑肌收縮、黏液分泌增加等一系列生理反應，最終導致過敏反應的發生，例如皮膚過敏、哮喘、過敏性鼻炎等。