克服對參考時間的需求：具有潛在疾病年齡的聯合模型

Concepts de base

本文提出了一種新的聯合模型，利用潛在疾病年齡來克服神經退化性疾病中缺乏可靠參考時間的問題，並展示了其在預測疾病進程和分析疾病異質性方面的優勢。

Résumé

**標題：**克服對參考時間的需求：具有潛在疾病年齡的聯合模型
**作者：**Juliette ORTHOLAND1, Nicolas GENSOLLEN1, Stanley DURRLEMAN1, Sophie TEZENAS DU MONTCEL1
**機構：**1. Inria, centre of Paris, ARAMIS team, Sorbonne Universite, Paris Brain Institute AP-HP, INSERM, CNRS, University Hospital, Paris, France
研究目標：
本研究旨在開發一種新的聯合模型，用於分析神經退化性疾病的縱向和生存數據，以克服傳統模型需要精確參考時間的限制。
方法：

研究人員提出了一種「聯合時間模型」（Joint Temporal model），該模型結合了潛在疾病年齡的概念。
潛在疾病年齡將患者的實際年齡映射到一個代表其疾病階段的潛在年齡，從而消除了對精確參考時間的需求。
該模型使用邏輯函數模擬縱向數據（例如，ALSFRSr 評分），並使用 Weibull 分佈模擬生存數據（例如，氣管切開術或死亡）。
研究人員使用模擬數據驗證了模型的參數估計和隨機效應預測。
他們還將聯合時間模型應用於真實世界的肌萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS) 數據集 (PRO-ACT)，並將其預測性能與其他參考模型進行了比較。
主要發現：

模擬研究表明，聯合時間模型能夠準確估計模型參數和個體隨機效應。
在真實世界的 ALS 數據集上，聯合時間模型在預測生存結果（例如，AUC、IBS）方面優於其他聯合模型，並在預測縱向結果（例如，MAE）方面表現出競爭力。
聯合時間模型揭示了 ALS 進程中的性別和發病部位的異質性，例如，女性的估計疾病發病年齡較晚，而延髓發病的患者的疾病進展速度更快。
主要結論：

聯合時間模型提供了一個強大的框架，用於分析缺乏可靠參考時間的神經退化性疾病數據。
通過整合潛在疾病年齡，該模型可以更準確地捕捉疾病進程，並提供對疾病異質性的洞察。
這些發現對開發個性化治療策略和預測疾病進程具有重要意義。
研究意義：
本研究為神經退化性疾病的縱向和生存數據分析提供了一種新的方法。通過克服對精確參考時間的需求，聯合時間模型可以更準確地模擬疾病進程，並可能促進更有效的治療策略的發展。
局限性和未來研究方向：

未來可以探討更靈活的縱向噪音模型和生存函數，以進一步提高預測性能。
整合其他協變量可以增強模型的解釋力和預測能力。
將模型擴展到多個縱向結果和事件將擴大其適用性。

Stats

在真實數據中，對剩餘的就診進行了 18,077 次縱向預測，平均時間為距離上次就診 0.63 (0.55) 年。
聯合時間模型的 MAE 明顯低於 JMbayes2，分別為 4.21 (4.41) 和 4.24 (4.14) 點 ALSFRSr（p 值 = 1.4e-17），但高於縱向模型（4.18 (4.38)（p 值 = 2.2e-73)）。
聯合時間模型的 MSE 明顯高於 JMbayes2 模型（35.14 (71.33)（p 值 = 1.1e-13））和縱向模型（36.67 (90.11)（p 值 = 1.4e-63）），為 37.11 (91.07)。
聯合時間模型在事件排序方面明顯優於所有其他模型，平均 AUC 為 0.67 (0.07)。
與觀察到的失效時間的距離與 JMbayes2 模型的距離沒有顯著差異，IBS 為 0.1 (0.01)，但顯著小於兩階段模型的距離（0.11 (0.01)（p 值 = 2.5e-04））和 AFT 模型的距離（0.12 (0.01)（p 值 = 1.1e-04)）。
男性估計的疾病發病年齡比女性晚 1.72 個月（95% CI = [0.78, 2.65]），這表明女性在報告首發症狀時可能病情更嚴重。
延髓發病患者的疾病進展速度比脊髓發病患者快 1.29 倍（95% CI = [1.22, 1.38]）。

Idées clés tirées de

Joint model with latent disease age: overcoming the need for reference time

by Juliette Ort... à arxiv.org 11-22-2024

https://arxiv.org/pdf/2401.17249.pdf

Questions plus approfondies

除了潛在疾病年齡，還有哪些其他方法可以解決神經退化性疾病中缺乏可靠參考時間的問題？

除了潛在疾病年齡（latent disease age）外，還有其他方法可以解決神經退化性疾病中缺乏可靠參考時間的問題：

事件相關模型 (Event-aligned models): 這種方法以特定事件作為時間零點，例如疾病診斷時間、出現特定症狀的時間，或達到特定嚴重程度的時間。這種方法的優點是直觀且易於實施，但缺點是所選事件可能並非所有患者都經歷過，或者記錄可能不準確。
疾病進程分數模型 (Disease progression score models): 這些模型利用多個臨床指標構建一個綜合分數，以量化疾病的嚴重程度。通過將患者與標準化的疾病進程軌跡進行比較，可以估計每個患者的疾病階段，而無需明確定義參考時間。
多模態數據融合 (Multimodal data fusion): 結合來自不同來源的數據，例如臨床數據、影像數據和生物標記數據，可以更全面地了解疾病進程。通過整合這些數據，可以開發出更準確的疾病進程模型，並減少對單一參考時間的依賴。
機器學習方法 (Machine learning approaches): 例如遞歸神經網絡 (RNN) 和長短期記憶網絡 (LSTM) 等深度學習模型，可以學習數據中的複雜時間模式，並預測疾病進程，而無需明確定義參考時間。

需要注意的是，沒有一種方法是完美的，每種方法都有其優缺點。最佳方法取決於具體的疾病和可用的數據。

該模型如何應用於臨床試驗設計和患者分層？

該模型可以通過以下方式應用於臨床試驗設計和患者分層：
臨床試驗設計:

提高試驗的統計效力: 通過更準確地模擬疾病進程和預測疾病進展，可以更有效地評估治療效果，並減少所需的樣本量。
優化試驗設計: 可以利用模型模擬不同試驗設計方案（例如，不同的治療持續時間、不同的終點指標）的效果，從而優化試驗設計，提高成功率。
開發新的終點指標: 可以利用模型識別對治療反應敏感的生物標記或臨床指標，並將其開發為新的終點指標，以更早地評估治療效果。

患者分層:

識別高危患者: 可以利用模型識別疾病進展迅速或預後較差的患者，並對其進行更積極的治療干預。
個性化治療方案: 可以根據患者的疾病階段、預測的疾病進展速度和治療反應，制定個性化的治療方案，提高治療效果。
預測患者的預後: 可以利用模型預測患者的生存時間、疾病進展至特定階段的時間等，為患者提供更準確的預後信息，並指導治療決策。

如果將其他數據類型（例如，遺傳數據、影像數據）納入模型，將如何影響模型的預測性能和對疾病異質性的理解？

將其他數據類型（例如，遺傳數據、影像數據）納入模型，可以顯著提高模型的預測性能和對疾病異質性的理解：
提高預測性能:

更全面的信息: 遺傳數據和影像數據可以提供關於疾病病理生理學的額外信息，補充臨床數據的不足，從而更全面地刻畫疾病進程。
更早的預測: 影像學和生物標記的變化通常早於臨床症狀的出現，因此整合這些數據可以更早地預測疾病風險和進展。
更精確的預測: 通過結合多模態數據，可以開發出更精確的預測模型，提高對疾病進展的預測準確性。

加深對疾病異質性的理解:

識別疾病亞型: 通過整合多模態數據，可以識別具有不同病理生理學機制、臨床表現和預後的疾病亞型，促進個性化治療的發展。
揭示疾病機制: 通過分析不同數據類型之間的關聯，可以揭示疾病發生的潛在機制，為開發新的治療靶點提供線索。
開發新的生物標記: 通過分析影像數據和遺傳數據，可以識別與疾病進展相關的新的影像學特徵和遺傳變異，並將其開發為新的生物標記，用於疾病診斷、預後評估和治療監測。

總之，將多模態數據整合到疾病進程模型中，可以顯著提高模型的預測性能，加深對疾病異質性的理解，並促進個性化醫療的發展。