インターフェロン誘導性のPARP14-媒介ADPリボシル化がp62ボディに依存する活性的なユビキチン-プロテアソーム系を必要とする

מושגי ליבה

インターフェロンはPARP14の転写活性化を誘導し、PARP14の存在と触媒活性の両方が必要となるコンデンセートの形成を引き起こす。これらのADPリボシル化を含むp62ボディは、オートファジーマーカーLC3Bを欠き、活性的なユビキチン-プロテアソーム系に依存している。

תקציר

本研究では、インターフェロン誘導性のADPリボシル化コンデンセートの分子メカニズムを明らかにしている。

主な知見は以下の通り:

1. インターフェロンはPARP14の転写を活性化し、PARP14の存在と触媒活性の両方が必要となるADPリボシル化コンデンセートの形成を引き起こす。

2. これらのADPリボシル化コンデンセートはp62ボディに局在しており、オートファジーマーカーのLC3Bは含まれていない。

3. p62ノックダウンによりADPリボシル化コンデンセートの形成が阻害されることから、p62が必須である。

4. PARP14によるp62のモノADPリボシル化が、p62ボディへのPARP14とADPリボシル化の凝縮を促進する。

5. これらのADPリボシル化p62ボディの形成には、活性的なユビキチン-プロテアソーム系が必要とされる。プロテアソーム阻害剤やユビキチン活性化酵素E1阻害剤によりADPリボシル化とPARP14の凝縮が阻害される。

6. 以上より、インターフェロン誘導性のADPリボシル化はPARP14依存的にp62ボディに局在し、ユビキチン-プロテアソーム系の活性に依存することが明らかになった。

סטטיסטיקה

インターフェロンγ処理後10時間以内にADPリボシル化コンデンセートが形成される
1時間のインターフェロンγ処理で24時間後もADPリボシル化コンデンセートが観察される
PARP14のmRNAとタンパク質レベルはインターフェロンγ処理により有意に増加する
PARP14ノックアウトによりADPリボシル化コンデンセートの形成が阻害される
PARP14の触媒活性阻害剤RBNの処理によりADPリボシル化コンデンセートが消失する
p62ノックダウンによりADPリボシル化コンデンセートの形成が阻害される
プロテアソーム阻害剤MG132処理によりADPリボシル化とPARP14のp62ボディへの凝縮が減少する

ציטוטים

"インターフェロンはPARP14の転写を活性化し、PARP14の存在と触媒活性の両方が必要となるコンデンセートの形成を引き起こす。"
"これらのADPリボシル化コンデンセートはp62ボディに局在しており、オートファジーマーカーのLC3Bは含まれていない。"
"これらのADPリボシル化p62ボディの形成には、活性的なユビキチン-プロテアソーム系が必要とされる。"

תובנות מפתח מזוקקות מ:

Interferon-Induced PARP14-Mediated ADP-Ribosylation in p62 Bodies Requires an Active Ubiquitin-Proteasome System

by Raja,R., Bis... ב- www.biorxiv.org 05-24-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.22.595402v1

שאלות מעמיקות

インターフェロン誘導性のADPリボシル化p62ボディの生理学的および病理学的な意義は何か?

インターフェロン誘導性のADPリボシル化p62ボディは、細胞内の特定の構造であり、細胞の環境変化に応じて動的に調整されることが示唆されています。これらのp62ボディは、PARP14によって誘導されたADPリボシル化を含み、p62やその結合パートナーであるNBR1、K48リンクおよびK63リンクのポリユビキチン鎖を含んでいます。これらの構造は、典型的なp62ボディとは異なり、オートファジーマーカーであるLC3Bを欠いており、オートファジー阻害には影響されません。また、これらの構造は、活性なユビキチン-プロテアソームシステムに依存しており、ユビキチン化の開始を阻害するTAK-243などの薬剤によっても影響を受けます。したがって、これらのADPリボシル化p62ボディは、免疫環境の変化に対応するために、ユビキチン-プロテアソームシステムを介して調節されることが示唆されています。これらの構造は、免疫療法への耐性やウイルス感染などの生理学的および病理学的な状況において重要な役割を果たす可能性があります。

SARS-CoV-2のマクロドメインがこれらのADPリボシル化p62ボディに与える影響はどのようなものか?

SARS-CoV-2のマクロドメインは、ADPリボシル化の加水分解活性を持つことが知られています。これらのADPリボシル化p62ボディにおいて、IFNγによって誘導されたADPリボシル化は、SARS-CoV-2のマクロドメインによって逆転される可能性があります。マクロドメインは、MAR（モノADPリボース）を除去することができ、これによりADPリボシル化のシグナルが消去されることが示唆されています。したがって、SARS-CoV-2のマクロドメインがこれらのADPリボシル化p62ボディに影響を与える場合、ADPリボシル化のレベルや機能が変化し、細胞内の状態や免疫応答に影響を与える可能性があります。

PARP14の触媒活性と加水分解活性のバランスが、ADP-リボシル化の動的調節にどのように関与しているのか?

PARP14は、MAR（モノADPリボース）を加える転移酵素としての触媒活性と、ADPリボースの加水分解活性を持つことが知られています。IFNγによって誘導されたADPリボシル化p62ボディにおいて、PARP14の触媒活性と加水分解活性のバランスが重要な役割を果たしています。PARP14の触媒活性によってMARが加えられることで、ADPリボシル化p62ボディの形成が促進されます。一方、加水分解活性によってADPリボシル化が逆転されることで、これらの構造は動的に調節されます。このバランスの変化により、細胞内のADPリボシル化のレベルや機能が調整され、細胞の状態や免疫応答に影響を与えることが示唆されています。PARP14の両活性は、細胞内のADPリボシル化の動的な調節に重要であり、免疫環境の変化に適応するために重要な役割を果たしています。