비장 대식세포의 국소 훈련 면역에서 STAT1 의존적 반응의 초기 및 지연된 역할

מושגי ליבה

BCG 백신 접종 후 비장 내에서 STAT1 신호 전달 경로를 통한 초기 면역 반응이 장기적인 훈련 면역 형성에 중요한 역할을 한다.

תקציר

BCG 백신 접종 후 비장 대식세포의 훈련 면역에서 STAT1의 역할

본 연구는 복강 내 BCG (Bacillus Calmette-Guérin) 백신 접종 후 비장에서 유도되는 훈련 면역 (trained immunity)에서 순환 면역 세포와 조직 내 면역 세포의 상호 작용 및 STAT1 신호 전달 경로의 역할을 규명하는 것을 목표로 한다.

8주齡 C57BL/6J 마우스에 복강 내 BCG 또는 PBS를 주입하여 훈련 면역 모델을 구축하였다.
2주 후, Salmonella Typhimurium (S.Tm)을 복강 내 주입하여 감염 저항성을 평가하였다.
3, 14, 30, 45, 60일 시점에 비장을 수집하여 유세포 분석, 단일 세포 RNA 시퀀싱 (scRNA-seq), 벌크 RNA 시퀀싱 (bulk RNA-seq)을 수행하였다.
Ms4a3Tdtm;CX3CR1GFP 리포터 마우스를 이용하여 골수 유래 단핵구의 분화 및 훈련 면역 획득 과정을 추적하였다.
STAT1-KO 마우스 및 JAK-STAT 억제제 (Fedratinib, Deucravacitinib)를 사용하여 STAT1 신호 전달 경로의 역할을 분석하였다.

תובנות מפתח מזוקקות מ:

Early and Delayed STAT1-Dependent Responses Drive Local Trained Immunity of Macrophages in the Spleen

by Solomon,A., ... ב- www.biorxiv.org 07-24-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.19.604264v1

שאלות מעמיקות

BCG 백신 접종 이외에 다른 면역 자극 요인이 비장 내 훈련 면역을 유도할 수 있을까?

네, BCG 백신 접종 이외에도 비장 내 훈련 면역을 유도할 수 있는 다른 면역 자극 요인들이 존재합니다. 훈련 면역은 선천 면역 세포가 이전에 경험했던 다양한 자극이나 병원체에 대한 기억을 바탕으로, 이후의 면역 반응을 증강시키는 능력을 말합니다. BCG는 강력한 훈련 면역 유도제 중 하나이지만, 다른 병원체나 면역 자극 물질 또한 비장 내 훈련 면역을 유도할 수 있습니다.

다른 병원체: BCG와 유사하게 약독화되거나 불활성화된 형태의 다른 병원체들 또한 훈련 면역을 유도할 수 있습니다. 예를 들어, 홍역 백신은 홍역 바이러스에 대한 면역력을 제공할 뿐만 아니라, 다른 감염에 대한 저항성을 높여주는 것으로 알려져 있습니다. 이는 홍역 백신이 면역 체계를 훈련시켜 비특이적인 면역 반응을 증강시키기 때문입니다.

베타-글루칸: 베타-글루칸은 효모, 버섯, 일부 세균의 세포벽에서 발견되는 다당류의 일종으로, 면역 증강 효과가 있는 것으로 알려져 있습니다. 베타-글루칸은 대식세포와 자연살해세포와 같은 선천 면역 세포를 활성화시켜, 사이토카인 생산을 증가시키고 병원체에 대한 살균 작용을 향상시킵니다. 이러한 작용 기전을 통해 베타-글루칸은 비장을 포함한 다양한 조직에서 훈련 면역을 유도할 수 있습니다.

TLR 작용제: Toll-like receptor (TLR) 작용제는 면역 세포 표면에 존재하는 TLR을 활성화시켜 면역 반응을 유도하는 물질입니다. TLR 작용제는 다양한 종류가 있으며, 각각 특정 TLR에 작용하여 면역 반응을 조절합니다. 예를 들어, TLR4 작용제인 LPS는 그람 음성균의 세포벽 성분으로, 면역 세포를 활성화시켜 염증 반응을 유도합니다. 이러한 TLR 작용제들은 비장 내 면역 세포의 활성화를 통해 훈련 면역을 유도할 수 있습니다.

사이토카인: 인터페론-감마 (IFN-γ)와 같은 특정 사이토카인은 면역 세포를 활성화시키고 훈련 면역을 유도하는 데 중요한 역할을 합니다. IFN-γ는 대식세포를 활성화시켜 병원체를 사멸시키는 능력을 향상시키고, 훈련 면역에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 STAT1 신호 전달 경로를 활성화시킵니다.
이 외에도 다양한 면역 자극 요인들이 비장 내 훈련 면역을 유도할 수 있으며, 이러한 요인들을 이용한 새로운 백신 개발 및 면역 증강 전략 연구가 활발하게 진행되고 있습니다.

STAT1 신호 전달 경로의 활성화를 억제하는 것이 훈련 면역의 유익한 효과 (예: 백신 효능 증가)를 감소시킬 수 있을까?

네, STAT1 신호 전달 경로의 활성화를 억제하는 것은 훈련 면역의 유익한 효과를 감소시킬 수 있습니다. 본문에서도 언급되었듯이, STAT1은 BCG에 의해 유도되는 훈련 면역에 중요한 역할을 하는 인터페론-감마 (IFN-γ) 신호 전달 경로의 핵심 구성 요소입니다.
STAT1 신호 전달 경로의 활성화는 훈련 면역에 중요한 역할을 하는 다양한 유전자의 발현을 조절합니다. 예를 들어, STAT1은 대식세포에서 항균 작용을 하는 GBP2, 염증 반응을 촉진하는 CXCL9, 훈련 면역의 마커로 사용되는 Ly6a (SCA-1) 등의 유전자 발현을 조절합니다. 따라서 STAT1 신호 전달 경로가 억제되면 이러한 유전자들의 발현이 감소하여 훈련 면역의 효과가 약화될 수 있습니다.
실제로 본문에서도 JAK2 억제제인 Fedratinib을 사용하여 STAT1 활성화를 억제했을 때, 비장 내 훈련 면역의 특징적인 변화들이 사라지고 Salmonella Typhimurium 감염에 대한 저항성이 감소하는 것을 확인했습니다. 이는 STAT1 신호 전달 경로의 활성화가 훈련 면역의 유도 및 유지에 필수적임을 시사합니다.
하지만 STAT1 신호 전달 경로의 활성화를 억제하는 것이 항상 면역 반응에 부정적인 영향을 미치는 것은 아닙니다. 과도한 염증 반응은 오히려 조직 손상을 유발하고 질병을 악화시킬 수 있습니다. 따라서 몇몇 자가 면역 질환이나 염증성 질환에서는 STAT1 신호 전달 경로의 활성을 억제하는 것이 치료 전략으로 사용되기도 합니다.
결론적으로 STAT1 신호 전달 경로는 훈련 면역을 포함한 다양한 면역 반응에 중요한 역할을 하며, 훈련 면역의 유익한 효과를 극대화하기 위해서는 STAT1 신호 전달 경로의 활성을 적절히 조절하는 것이 중요합니다.

인공지능을 활용하여 개인의 면역 체계 특징에 맞춘 훈련 면역 유도 전략을 개발할 수 있을까?

네, 인공지능을 활용하여 개인의 면역 체계 특징에 맞춘 훈련 면역 유도 전략을 개발할 수 있는 가능성이 있습니다. 개인 맞춤형 훈련 면역 유도 전략은 백신의 효능을 높이고 면역력이 약화된 개인에게 효과적인 면역 증강 효과를 제공할 수 있습니다. 인공지능은 방대한 양의 데이터를 분석하고 패턴을 파악하는 데 탁월하며, 이러한 능력을 바탕으로 개인의 면역 체계 특징을 정확하게 파악하고 예측하여 맞춤형 훈련 면역 유도 전략 개발에 활용될 수 있습니다.
다음은 인공지능을 활용하여 개인 맞춤형 훈련 면역 유도 전략을 개발하는 데 활용될 수 있는 몇 가지 방법입니다.

개인별 면역 프로파일링 및 예측: 인공지능은 유전체 정보, 전사체 정보, 단백질체 정보, 생활 습관 정보, 의료 기록 등 다양한 출처에서 얻은 데이터를 통합하여 개인의 면역 체계 특징을 나타내는 면역 프로파일을 구축할 수 있습니다. 이러한 면역 프로파일은 특정 훈련 면역 유도 전략에 대한 개인의 반응성을 예측하는 데 사용될 수 있습니다. 예를 들어, 특정 유전자 변이가 있는 경우 특정 백신에 대한 반응성이 낮아질 수 있으며, 인공지능은 이러한 정보를 활용하여 개인에게 최적화된 백신 종류와 용량을 제안할 수 있습니다.

최적화된 훈련 면역 유도 물질 및 전달 시스템 설계: 인공지능은 면역학적 특징과 훈련 면역 유도 효과 사이의 관계를 학습하여 새로운 훈련 면역 유도 물질을 설계하거나 기존 물질의 효능을 향상시키는 데 활용될 수 있습니다. 예를 들어, 인공지능은 특정 면역 수용체에 결합하는 능력을 기반으로 새로운 TLR 작용제를 설계하거나, 면역 세포로의 전달 효율을 높이는 나노 입자 기반의 백신 전달 시스템을 개발하는 데 기여할 수 있습니다.

실시간 면역 모니터링 및 훈련 면역 유도 전략 조정: 인공지능은 웨어러블 센서, 바이오 마커 분석, 의료 영상 데이터 분석 등을 통해 개인의 면역 상태를 실시간으로 모니터링하고, 훈련 면역 유도 전략의 효과를 평가하여 필요에 따라 용량 조절, 투여 시기 조절, 혹은 다른 면역 조절제 병용 투여 등의 전략을 제안할 수 있습니다.

물론 인공지능을 활용한 개인 맞춤형 훈련 면역 유도 전략 개발에는 몇 가지 해결해야 할 과제들이 남아있습니다.

데이터 가용성: 인공지능 모델을 학습시키고 검증하기 위해서는 대규모의 고품질 데이터가 필요합니다. 면역 체계는 매우 복잡하고 개인차가 크기 때문에, 개인 맞춤형 훈련 면역 유도 전략 개발에 필요한 충분한 양의 데이터를 확보하는 것이 중요합니다.

모델 해석 가능성: 인공지능 모델은 예측 결과에 대한 근거를 명확하게 제시해야 합니다. 면역 체계는 매우 복잡하기 때문에, 인공지능 모델이 특정 훈련 면역 유도 전략을 제안하는 이유를 명확하게 설명할 수 있어야 합니다.

윤리적 및 사회적 문제: 개인의 유전 정보 및 건강 정보를 활용하는 데 있어서 개인 정보 보호, 데이터 보안, 알고리즘 편향 등 윤리적 및 사회적 문제를 고려해야 합니다.
하지만 인공지능 기술의 발전과 면역학 연구의 진보, 그리고 사회적 합의가 이루어진다면, 인공지능을 활용하여 개인의 면역 체계 특징에 맞춘 효과적이고 안전한 훈련 면역 유도 전략을 개발할 수 있을 것으로 기대됩니다.