항암 약물 대사 유전자 dihydropyrimidine dehydrogenase(DPYD)의 후생유전학적 조절을 결정하는 생식세포 cis 변이

מושגי ליבה

DPYD 유전자 발현은 rs4294451 유전형에 따라 달라지며, 이는 CEBPB 전사인자의 결합 능력 차이에 의해 조절된다.

תקציר

이 연구는 항암제 5-fluorouracil(5-FU)의 대사 관련 유전자 DPYD의 발현을 조절하는 새로운 cis 조절 기전을 규명하였다.

먼저 DPYD 발현을 조절하는 후보 enhancer 영역을 확인하고, CRISPR 기술을 이용하여 이들 영역이 DPYD 발현에 미치는 영향을 검증하였다. 그 결과, E9 영역이 DPYD 발현을 조절하는 주요 enhancer로 확인되었다.

이어서 E9 영역 내 존재하는 rs4294451 유전변이가 DPYD 발현을 조절하는 것을 확인하였다. rs4294451의 T 대립유전자는 A 대립유전자에 비해 DPYD 발현을 높이는데, 이는 CEBPB 전사인자의 결합 능력 차이에 기인한다. CEBPB 발현 저해 실험에서 T 대립유전자 보유 세포주에서만 DPYD 발현이 감소하였다.

이러한 결과는 rs4294451 유전형이 DPYD 발현과 5-FU 내성을 결정하는 주요 요인임을 시사한다. 특히 T 대립유전자가 아프리카계 미국인에서 높은 빈도로 관찰되는 점은 이 집단의 5-FU 치료 반응 차이를 설명할 수 있는 중요한 단서가 될 수 있다.

סטטיסטיקה

DPYD 발현은 rs4294451 T 대립유전자 보유 세포주에서 가장 높았다.
rs4294451 T/T 세포주의 5-FU IC50은 95.0 μM, A/A 세포주는 9.1 μM로 큰 차이를 보였다.
아프리카계 미국인에서 rs4294451 T 대립유전자 빈도가 가장 높았다(40%).

ציטוטים

"DPYD 발현은 rs4294451 유전형에 따라 달라지며, 이는 CEBPB 전사인자의 결합 능력 차이에 의해 조절된다."
"rs4294451 T 대립유전자 보유 세포주는 A 대립유전자 보유 세포주에 비해 5-FU에 대한 내성이 높았다."
"아프리카계 미국인에서 rs4294451 T 대립유전자 빈도가 가장 높게 나타났는데, 이는 이 집단의 5-FU 치료 반응 차이를 설명할 수 있는 중요한 단서가 될 수 있다."

תובנות מפתח מזוקקות מ:

Germline cis variant determines epigenetic regulation of the anti-cancer drug metabolism gene dihydropyrimidine dehydrogenase (DPYD)

by Zhang,T., Am... ב- www.biorxiv.org 11-05-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.11.01.565230v2

שאלות מעמיקות

DPYD 발현에 영향을 미치는 다른 전사인자들은 무엇이 있을까?

이 연구에서는 CEBPB가 DPYD 발현을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 밝혔습니다. 또한 FOXA1, FOXA2, JUND, HNF4A, MYBL2와 같은 다른 전사인자들도 E9 영역에 결합하여 DPYD 발현을 조절할 수 있다고 예상됩니다. 이러한 전사인자들이 DPYD 발현에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 추가 연구가 필요합니다.

DPYD 발현을 조절하는 다른 유전변이들은 어떤 것들이 있는가?

rs4294451 이외에도 DPYD 발현을 조절하는 다른 유전변이들이 있습니다. 이 연구에서는 c.85T>C와 c.496A>G와 같은 다른 유전변이들이 DPYD 발현과 관련이 있음을 밝혀냈습니다. 이러한 유전변이들은 rs4294451과 연관되어 있으며, DPYD 효소 활동과 5-FU 독성 위험을 조절하는 역할을 합니다.

DPYD 발현 조절 기전이 다른 약물 대사 유전자들에서도 유사하게 나타나는지 확인해볼 필요가 있다.

DPYD 발현 조절 기전이 다른 약물 대사 유전자들에서도 유사하게 나타나는지 확인하는 것은 중요합니다. 이러한 유전자들이 다양한 항암제에 대한 감수성과 저항성에 어떤 영향을 미치는지 이해하는 것은 개인 맞춤형 치료 전략을 개발하는 데 도움이 될 수 있습니다. 추가 연구를 통해 DPYD 발현 조절 기전이 다른 유전자들에도 적용 가능한지 확인하는 것이 중요합니다.