沙門氏菌利用宿主和自身來源的β-丙胺酸在宿主巨噬細胞內複製

מושגי ליבה

沙門氏菌需要利用宿主來源或自身合成的β-丙胺酸來促進細胞內複製和增強毒力，其機制部分是通過β-丙胺酸促進鋅轉運蛋白基因的表達來實現的。

תקציר

研究背景
沙門氏菌是一種全球性的食源性病原體，可引起多种動物（包括人類）的疾病，從自限性腸胃炎到危及生命的全身性疾病。沙門氏菌感染仍然是一個重大的全球公共衛生問題。據估計，全球每年發生約 9380 萬例腸胃炎和 2700 萬例由沙門氏菌引起的全身性疾病，造成 35.5 萬人死亡。沙門氏菌在宿主巨噬細胞中存活和複製的能力是其誘發全身性感染的關鍵因素。為了在巨噬細胞的營養貧乏環境中有效複製，沙門氏菌需要從宿主那裡獲取各種營養物質或宿主來源的代謝物，並從頭合成無法從宿主那裡充分獲得的代謝物。然而，巨噬細胞內沙門氏菌複製所需的營養物質在很大程度上仍然未知。
研究方法
本研究使用靶向代謝譜分析、體外和體內感染測定以及許多其他分子技術，證明了利用β-丙胺酸對沙門氏菌在宿主巨噬細胞中複製和在小鼠體內的毒力至關重要。
研究結果

沙門氏菌感染的巨噬細胞中的β-丙胺酸濃度降低，而添加外源性β-丙胺酸可增強沙門氏菌在巨噬細胞中的複製，這表明沙門氏菌可以吸收宿主來源的β-丙胺酸以促進細胞內生長。
沙門氏菌進入巨噬細胞後，panD（沙門氏菌中β-丙胺酸合成所需的限速基因）的表達上調。
panD 的突變會損害沙門氏菌在巨噬細胞中的複製以及在小鼠肝臟和脾臟中的定植，這表明β-丙胺酸的從頭合成對於細胞內沙門氏菌的生長和全身性感染至關重要。
β-丙胺酸通過增加鋅轉運蛋白基因 znuABC 的表達來影響沙門氏菌的細胞內複製和體內毒力，而 znuABC 又促進沙門氏菌對必需微量營養素鋅的吸收。
研究結論
這些發現突出了β-丙胺酸在沙門氏菌細胞內複製和毒力中的重要作用，而 panD 是控制全身性沙門氏菌感染的有希望的靶標。

סטטיסטיקה

據估計，全球每年發生約 9380 萬例腸胃炎和 2700 萬例由沙門氏菌引起的全身性疾病，造成 35.5 萬人死亡。
與模擬感染組相比，沙門氏菌感染組中 3 種氨基酸（L-羥脯氨酸、L-瓜氨酸和 L-半胱氨酸）的濃度上調，而 5 種氨基酸（L-天冬酰胺、L-絲氨酸、L-天冬氨酸、β-丙氨酸和 γ-氨基丁酸）的濃度下調。
在 RAW264.7 細胞的培養基 (RPMI) 中添加額外的 1 mM β-丙胺酸後，沙門氏菌在 RAW264.7 細胞中的複製顯著增加 (P < 0.01)。
與野生型菌株相比，ΔpanD 在感染後 20 小時在 RAW264.7 細胞中的複製減少了 2.4 倍 (P < 0.01)。
在感染後第 3 天，ΔpanD 感染小鼠的肝臟和脾臟中的細菌負擔顯著降低，而體重顯著增加。
與野生型菌株相比，ΔpanDΔznuA 在感染小鼠的肝臟和脾臟中的定植顯著降低。

תובנות מפתח מזוקקות מ:

Salmonella exploits host- and bacterial-derived β-alanine for replication inside host macrophages

by Ma,S., Yang,... ב- www.biorxiv.org 10-07-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.07.616983v1

שאלות מעמיקות

除了鋅，β-丙胺酸是否促進沙門氏菌對其他必需微量營養素的吸收？

本研究集中探討了 β-丙胺酸對沙門氏菌吸收鋅的影響。文中提及，β-丙胺酸缺乏會影響一系列代謝途徑相關基因的表達，其中包括其他微量營養素（如鉀）的轉運。 然而，實驗結果顯示，阻斷這些通路並未影響鼠傷寒沙門氏菌的系統性感染。 因此，β-丙胺酸是否也促進沙門氏菌對其他必需微量營養素的吸收，需要進一步的研究來確認。

是否存在抑制沙門氏菌 panD 基因表達的藥物，從而抑制沙門氏菌的細胞內複製？

目前，尚未有研究報導直接抑制沙門氏菌 panD 基因表達的藥物。 然而，考慮到 panD 基因在沙門氏菌 β-丙胺酸合成途徑中的關鍵作用，以及 panD 突變會顯著降低沙門氏菌在巨噬細胞中的複製能力和致病性， panD 基因可作為未來控制沙門氏菌感染的潛在靶點。 研發靶向 panD 基因的藥物，例如抑制 L-天冬氨酸脫羧酶 (PanD) 活性的藥物，可能為治療沙門氏菌感染提供新的策略。

β-丙胺酸在其他細菌的細胞內複製和致病性中是否也起著重要作用？

β-丙胺酸作為泛酸的前體物質，參與輔酶A的合成，而輔酶A在細菌代謝中扮演著至關重要的角色。 因此，β-丙胺酸可能在其他細菌的細胞內複製和致病性中也發揮著重要作用。 例如，有研究表明，甲硫氨酸代謝、脂肪酸β-氧化和組氨酸生物合成等代謝途徑與肺炎鏈球菌、鼠疫耶爾森氏菌和鮑曼不動桿菌的致病性相關，而這些代謝途徑都受到β-丙胺酸的調控。 此外，半乳糖和多胺的攝取會影響土拉弗朗西斯菌和禽致病性大腸桿菌的致病性，而鉀的攝取與腸炎沙門氏菌在雞中的致病性相關。 這些研究表明，β-丙胺酸可能通過調控這些代謝途徑，影響其他細菌的細胞內複製和致病性。 然而，β-丙胺酸在不同細菌中的具體作用機制，還需要進一步的研究來闡明。