嗅覚皮質出力は、異なる脳全体の時空間ネットワークを動員し、形成する

מושגי ליבה

嗅覚系の一次皮質領域である前嗅核（AON）と梨状皮質（Pir）は、それぞれ海馬/線条体ネットワークと辺縁系ネットワークなど、異なる高次脳ネットワークを動員し、嗅覚情報の処理において異なる役割を果たす。

תקציר

嗅覚皮質出力と脳全体のネットワーク活動

嗅覚系は、日々の機能に不可欠な行動反応を駆り立てる上で重要な役割を果たす。
嗅覚系は、嗅覚刺激を他の感覚刺激や過去の経験と統合することで、社会行動を促進する。
嗅覚系は、特定の匂い物質分子に結合する多様な匂い物質受容体を持ち、数百から数千種類の異なる匂い物質を識別することができる。
嗅覚は、下等哺乳類にとってより重要であるが、高等霊長類にとっても重要であり、嗅覚刺激は、感情、気分、行動に影響を与える可能性がある。
嗅覚系の解剖学的構造のユニークな特徴の一つに、視床処理がないことが挙げられる。これは、嗅覚処理の中枢となる脳ネットワークが、他の感覚系とは明らかに異なることを示している。
嗅上皮で検出された匂い情報は、まず嗅球（OB）で処理され、その後、前嗅核（AON）や梨状皮質（Pir）などのいくつかの一次嗅覚皮質領域に並行して送られる。
これまでの研究では、主に、OB、AON、Pirなどの局所的な嗅覚マイクロサーキットの解剖学的投射と標的、およびこれら3つの接続領域間のシナプス相互作用が調べられてきた。
しかし、少数の解剖学的に接続された領域（すなわち、局所的なマイクロサーキット）間の神経相互作用は、特定の脳機能の根底にある情報処理の動的特性を記述するには不十分である可能性がある。
最近の考え方では、脳全体に分布する複数の回路にまたがる複雑なネットワークにおける多シナプス相互作用を調べることやモデル化することが提唱されている。
さらに、嗅覚関連の機能障害と、加齢、神経変性疾患、そして最近ではCOVID-19などの神経疾患との関連が明らかになってきており、嗅覚ネットワークをシステムレベルで調べる必要性が高まっている。
脳全体の広範囲にわたる嗅覚ネットワークとその特性を調べるには、神経活動に敏感な、脳全体を視野に入れたイメージング技術が必要となる。
しかし、従来の機能的MRI（fMRI）マッピング手法を用いて、げっ歯類の嗅覚関連領域を脳全体にわたってマッピングすることは、嗅覚反応の馴化が顕著であるため、技術的に困難である。
もう一つの複雑な要因は、多数の匂いを提示する必要があることであり、これは、広範囲にわたる嗅覚ネットワークとその特性を調べる際の、実験の効率と頑健性に影響を与える。
これまで、タスクベースfMRIを用いて、げっ歯類やヒトにおいて、嗅覚処理に関与する脳全体の領域を研究しようと試みられてきたが、OB、AON、Pir、嗅結節（Tu）、扁桃体（Amg）など、既知の一次嗅覚領域の一部しか同定されていない。
広範囲にわたる嗅覚ネットワークの可視化とその機能特性の解明には、大きな隔たりがある。
特に、嗅覚処理において、OB、AON、Pirのそれぞれの出力と、脳全体にわたる他の相互接続された領域との広範な相互作用における具体的な役割は、まだ明らかになっていない。
さらに、より複雑な嗅覚処理を媒介すると疑われるいくつかの高次領域は、未同定のままであり、その特性も明らかになっていない。
したがって、本研究では、fMRIを用いてOB、AON、Pirの嗅覚特異的神経細胞を刺激することができる、代替となる神経調節戦略を設計し、脳全体の活性化標的下流と、広範囲にわたる嗅覚ネットワークの動的特性を明らかにした。
また、異なる刺激条件下における嗅覚ネットワーク内の異なる領域間の因果関係を推論するために使用できる計算フレームワークである、動的因果モデリング（DCM）を採用することも目的とした。
本研究では、オプトジェネティックfMRIを用いて、OB（すなわち、僧帽細胞と房状細胞）の興奮性投射ニューロンと、AONとPirの嗅覚特異的ニューロンの可逆的でミリ秒単位の精度を持つ細胞種特異的な刺激を実現し、計算モデリングを用いて、大規模な嗅覚時空間ネットワークのダイナミクスを調べた。
その結果、AONとPirの嗅覚特異的神経細胞集団によって、下流の標的が異なる形で動員されることが明らかになった。
AONによって駆動される神経活動は、海馬と線条体のネットワークを強く活性化する一方で、Pirによって駆動される活動は、辺縁系ネットワークを優先的に動員した。
AONまたはOBを複数のfMRIセッションにわたって繰り返し興奮させると、脳全体の活性化が減少したが、Pirの興奮は、広範囲にわたる嗅覚ネットワークにおける順行性神経活動の伝播に変化を与えなかった。
オプトジェネティックfMRIデータのDCM解析により、AONから線条体および辺縁系ネットワークの様々な下流標的に対する、頑健な抑制効果が明らかになった。これは、広範囲にわたる嗅覚ネットワークにおける神経活動の伝播に対する、AON出力の強力な抑制効果を示している。
さらに、加齢ラットモデルを用いて、広範囲にわたる嗅覚ネットワークを体系的に調べたところ、OBの興奮時に、特に一次嗅覚ネットワークと辺縁系ネットワークにおいて、脳全体の活性化が全体的に減少していることが明らかになった。
DCM解析の結果、AONからPirへの有効接続性が、陽性（健常）から陰性（加齢）へと変化していることが明らかになった。これは、一次嗅覚ネットワークと辺縁系ネットワークへの神経活動の伝播を阻害する、この皮質回路の障害を示している。
本研究は、脳全体のネットワークにおける嗅覚神経活動の伝播の時空間特性を初めて明らかにしたものである。
本研究では、一次嗅覚皮質（AONとPir）が、異なる高次脳ネットワークを動員することを示す。
また、健常な脳と疾患のある脳において、AONの抑制効果とPir出力の興奮効果が、広範囲にわたる嗅覚ネットワークにおける神経活動の伝播の動的特性をどのように形成するかについても明らかにする。

嗅球と一次嗅覚皮質は、異なる脳全体の広範囲にわたるネットワークを動員する。
AONとPirの回路出力は、広範囲にわたる嗅覚ネットワークの動的特性を形成する。
繰り返しのAON刺激は、順行性神経活動の伝播を減少させる。
加齢脳の広範囲にわたる嗅覚ネットワークは、神経活動の減少とAONからPirへの接続性の障害を示す。

תובנות מפתח מזוקקות מ:

Olfactory cortical outputs recruit and shape distinct brain-wide spatiotemporal networks

by Ma,T., Wang,... ב- www.biorxiv.org 07-23-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.19.604242v2

שאלות מעמיקות

嗅覚情報処理におけるAONとPirの役割の違いは、異なる匂い物質や匂いの濃度に対して、どのように変化するのだろうか？

本研究では、AONとPirが異なる脳領域と接続し、それぞれ異なる役割を担っていることが示唆されています。AONは海馬や線条体と接続し、匂いの記憶や文脈、報酬などの処理に関与している可能性があります。一方、Pirは扁桃体を含む辺縁系と接続し、匂いに対する情動的な反応や価値判断に関与している可能性があります。
異なる匂い物質や匂いの濃度に対して、AONとPirの活動がどのように変化するかは、まだ完全には解明されていません。しかし、いくつかの仮説を立てることができます。

匂い物質による変化:

AONは、既知の匂いと未知の匂いを区別する役割を担い、未知の匂いに対してより強く活動する可能性があります。これは、新しい匂いに対する学習や記憶に関与している可能性を示唆しています。
Pirは、匂い物質によって誘発される情動的な反応の強さに応じて活動が変化する可能性があります。例えば、快不快、食欲、恐怖などの情動を引き起こす匂いに対して、それぞれ異なる活動パターンを示すかもしれません。

匂いの濃度による変化:

AONは、匂いの濃度変化に対して、線形的な反応を示す可能性があります。これは、匂いの濃度情報を正確に表現し、他の脳領域に伝達する役割を担っている可能性を示唆しています。
Pirは、匂いの濃度変化に対して、非線形的な反応を示す可能性があります。例えば、特定の濃度範囲においてのみ強く活動し、それ以外の濃度範囲では活動が低いといったことが考えられます。これは、匂いに対する情動的な反応や行動が、特定の濃度範囲においてのみ強く誘発されることを反映している可能性があります。
これらの仮説を検証するためには、異なる匂い物質や匂いの濃度を用いた実験を行い、AONとPirの神経活動を詳細に解析する必要があります。

本研究では、麻酔下のラットを用いて実験が行われているが、意識のある状態での嗅覚情報処理は、麻酔下の状態と比べて、どのような違いがあるのだろうか？

麻酔は、神経活動を抑制する効果があるため、麻酔下のラットを用いた実験結果を、そのまま意識のある状態での嗅覚情報処理に当てはめることはできません。意識のある状態では、嗅覚情報は、注意、覚醒、過去の経験、他の感覚情報など、様々な要因の影響を受けます。
具体的には、以下のような違いが考えられます。

トップダウン処理の影響: 意識のある状態では、トップダウン処理と呼ばれる、高次認知機能から下位感覚処理への影響が働きます。例えば、特定の匂いを期待している場合、その匂いに対する感受性が高まったり、検出能力が向上したりすることが知られています。麻酔下では、このようなトップダウン処理の影響は排除されます。
行動との関連: 意識のある状態では、嗅覚情報は、摂食行動、生殖行動、危険回避行動など、様々な行動と密接に関連しています。麻酔下では、このような行動との関連は観察できません。
神経活動の複雑さ: 意識のある状態での神経活動は、麻酔下に比べて、はるかに複雑で動的です。これは、様々な脳領域が相互に作用し合いながら、情報を処理しているためです。麻酔下では、このような複雑な神経活動は観察できません。
これらの違いを考慮すると、意識のある状態での嗅覚情報処理を理解するためには、麻酔下のラットではなく、行動中の動物を用いた実験を行うことが重要です。近年では、カルシウムイメージングや多点電極記録などの技術を用いることで、行動中の動物の神経活動を計測することが可能になってきており、今後の研究の進展が期待されます。

嗅覚ネットワークの可塑性を利用して、嗅覚機能障害を改善する、または回復させることは可能だろうか？

嗅覚ネットワークは、他の感覚系と同様に可塑性を持ち合わせており、経験や学習によってその構造や機能を変化させることができます。この嗅覚ネットワークの可塑性を利用することで、嗅覚機能障害を改善、または回復させる可能性は期待されています。
以下に、嗅覚機能障害に対する治療法の例を挙げます。

嗅覚トレーニング: 特定の匂いを繰り返し嗅ぐことで、嗅覚神経の感度を向上させる、または嗅球や皮質における神経回路の再編成を促すことを目的とした治療法です。嗅覚トレーニングは、特発性嗅覚低下症やウイルス感染後嗅覚障害などの患者に対して、一定の効果が認められています。
非侵襲的脳刺激: 経頭蓋磁気刺激（TMS）や経頭蓋直流刺激（tDCS）などの非侵襲的な脳刺激を用いて、嗅球や皮質の神経活動を調節することで、嗅覚機能の改善を図る治療法です。これらの治療法は、まだ研究段階ですが、一部の患者に対して有効性が示唆されています。
薬物療法: 嗅覚神経の再生や神経保護作用を持つ薬剤を用いることで、嗅覚機能の回復を促す治療法です。ステロイド剤や神経栄養因子などが、嗅覚障害の治療薬として検討されています。
これらの治療法に加えて、近年では、幹細胞を用いた再生医療や遺伝子治療など、新たな治療法の開発も進められています。
嗅覚機能障害の治療は、その原因や重症度によって異なり、現時点では、全ての患者に対して有効な治療法は確立されていません。しかし、嗅覚ネットワークの可塑性に関する理解が深まるにつれて、より効果的な治療法が開発されることが期待されています。