本研究は、Ewing サルコーマの原因遺伝子産物である EWSR1::FLI1 融合タンパク質の機能を解明することを目的としている。
主な知見は以下の通り:
EWSR1::FLI1 の DNA結合ドメインにある小さなα4ヘリックス(DBD-α4ヘリックス)は、GGAA マイクロサテライトへの協調的な結合を促進する。
DBD-α4ヘリックスは、クロマチンの3次元構造の再編成(TAD形成、クロマチンループ形成)、エンハンサー形成、遺伝子発現調節に重要な役割を果たす。
DBD-α4ヘリックスがない場合、EWSR1::FLI1 は短く密度の低いGGAAマイクロサテライトにしか結合できず、クロマチン構造の再編成やエンハンサー形成、遺伝子発現調節が十分に行えない。
これらの知見は、A-673細胞とTTC-466細胞の両方で確認されており、Ewing サルコーマにおける EWSR1::FLI1 の機能発現に DBD-α4ヘリックスが重要であることが示された。
以上より、EWSR1::FLI1 融合タンパク質のDBD-α4ヘリックスは、Ewing サルコーマの発症メカニズムの中心的な役割を果たしていることが明らかになった。
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