死亡による打ち切りを伴う観察研究における、ベイズ法を用いた有害事象推定

Alapfogalmak

高齢患者や重症患者を対象とした観察研究において、死亡による打ち切りを考慮した有害事象の発生率を比較するために、死亡と有害事象を組み合わせた複合的な順序アウトカムを用いた新しいベイズ法が提案されています。

Kivonat

研究の背景
高齢患者や重症患者を対象とした観察研究では、追跡期間中に被験者が死亡することが多く、介入による有害事象（AE）の発生率の比較が複雑になります。この問題は、しばしば死亡によるアウトカムの「打ち切り」と呼ばれます。
既存手法の問題点
従来のアプローチとして、死亡を考慮せずにAEの発生率を比較するITT（Intention-to-Treat）効果や、両方の介入下で生存していたであろう被験者における介入の効果を推定するSACE（Survivor-Average Causal Effect）などが用いられてきました。しかし、ITT効果は介入間の死亡率の差によって誤解を招く可能性があり、SACEはどちらかの介入下で死亡したであろう被験者を考慮しないため、AEと死亡の関係性を十分に捉えきれていません。また、死亡またはAEのいずれかが発生した場合に1となる二値複合アウトカムを用いる方法も提案されていますが、AEまたは死亡率のいずれかの発生率が介入間で大きく異なる場合、発生率の低い方のアウトカムにおける介入間の差を評価することが困難です。
提案手法
本研究では、死亡とAEを重症度の高い順に組み合わせた複合的な順序アウトカムを定義し、観察研究において死亡による打ち切りを考慮したAEの発生率を比較するための新しいベイズ法を提案しています。具体的には、各介入群においてAEと死亡に関する2つの条件付きモデルを当てはめ、これらのモデルに基づいて、各被験者について受けていない介入における死亡とAEの未観測アウトカムを多重代入します。そして、代入されたアウトカムを用いて、各患者について死亡とAEの発生を重症度の高い順に組み合わせた複合的な順序アウトカムを構築します。これにより、サンプル全体において、介入が死亡とAEに与える影響を同時に比較することができます。
適用例
提案された手法を、T2DMの治療を受けている高齢患者におけるスルホニルウレア（SU）またはジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬（DPP4I）の開始後180日以内の死亡および心不全の発生率の比較に適用しました。その結果、ランダムに選択された患者は、SUよりもDPP4Iの方がアウトカムが悪化するリスクが5％高いと推定されましたが、この結果は5％の有意水準では有意ではありませんでした。
結論
本研究で提案されたベイズ法は、死亡による打ち切りを伴う観察研究において、AEと死亡の関係性を考慮した上で、介入の効果をより包括的に評価することを可能にします。

Statisztikák

米国では2023年に、約10人に1人が糖尿病を患っており、これらの症例の約90～95％が2型糖尿病（T2DM）に分類されています。
高齢者では、この病気はさらに蔓延しています。
スルホニルウレア（SU）は、ナーシングホーム（NH）の入居者でT2DMと診断された場合に最も一般的な単独療法ですが、近年ではジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬（DPP4I）の使用率が増加しています。
一般集団を対象とした研究では、SUとDPP4Iの安全性と有効性については結論が出ていません。
一部の研究では、SUは心血管系リスクと低血糖リスクの増加と関連しているのに対し、DPP4Iは心不全関連の入院リスクの増加と関連していることが示されています。
また、DPP4IはSUと比較して血糖コントロールに効果的であることもわかっています。
これらの研究のほとんどは、T2DMの影響を不均衡に受けており、薬剤の副作用を受けやすいNHの入居者を対象としたものではありません。
NHの入居者は、有効性への懸念、倫理的な配慮、ナーシングホームで臨床試験を実施する際の実際的な課題から、ランダム化試験から除外されることが多いです。
さらに、有害事象は一般的にまれであるため、有害事象を主要アウトカムとするランダム化試験では、有意な効果を特定するために大規模なサンプルサイズが必要となります。
観察研究では、臨床試験では通常募集されない集団を含むより大きなサンプルを用いることで、これらの制限に対処することができます。
しかし、観察研究では、どの患者に介入を行うかという決定は、アウトカムと交絡していることがよくあります。

Főbb Kivonatok

A Bayesian Method for Adverse Effects Estimation in Observational Studies with Truncation by Death

by Anthony Sist... : arxiv.org 10-08-2024

https://arxiv.org/pdf/2410.04561.pdf

Mélyebb kérdések

提案されたベイズ法は、死亡以外の理由による打ち切り（例：追跡不能）がある場合にも適用可能でしょうか？

はい、提案されたベイズ法は、死亡以外の理由による打ち切り（例：追跡不能）がある場合にも適用可能です。
この手法の本質は、反事実的なアウトカム（治療を受けていない場合のアウトカム）を多重代入法を用いて推定することです。 死亡以外の理由で打ち切られた場合でも、観測された共変量と治療群の情報に基づいて、打ち切り後のアウトカムをモデル化し、代入することができます。
具体的には、以下のように手順を変更することで対応できます。

打ち切り原因を考慮したモデル:

式(3)と(4)のモデルに、死亡以外の打ち切り原因を説明変数として追加します。
例えば、追跡不能になるリスクが高い患者群を特定する共変量があれば、それをモデルに含めます。

打ち切り確率の推定:

各治療群において、死亡以外の理由で打ち切られる確率を推定します。
この確率は、打ち切り原因を説明変数とするロジスティック回帰モデルなどを用いて推定できます。

打ち切り後のアウトカムの代入:

死亡以外の理由で打ち切られた患者に対して、推定された打ち切り確率とモデルを用いて、打ち切り後のアウトカム（有害事象の発生や死亡）を代入します。

ただし、死亡以外の理由で打ち切られた場合、その後のアウトカムに関する情報が全く得られないため、推定の不確実性は高くなる可能性があります。 感度分析などを用いて、分析結果の頑健性を慎重に評価する必要があります。

複合的な順序アウトカムを用いることの限界として、アウトカムの重症度をどのように定義するかが課題として挙げられますが、本研究で用いられた重症度の定義以外に、どのような定義が考えられるでしょうか？

本研究では、心不全を「死亡よりは軽いが、正常よりは重い」と定義し、複合アウトカムを{1: 生存・心不全なし, 2: 生存・心不全あり, 3: 死亡・心不全なし, 4: 死亡・心不全あり}と4段階で定義しました。
しかし、心不全の重症度やQOLへの影響は個人差が大きく、一律に「死亡よりは軽い」と定義することが適切でないケースも考えられます。
重症度の定義は研究の目的や対象集団、アウトカムの性質によって柔軟に検討する必要があります。以下に、本研究で用いられた定義以外の定義例をいくつか示します。

心不全の重症度による段階分け:

心不全の重症度を、ニューヨーク心臓協会(NYHA)心機能分類などの指標を用いて、軽症、中等症、重症のように段階分けし、複合アウトカムに反映させる。
例えば、{1: 生存・心不全なし, 2: 生存・心不全軽症, 3: 生存・心不全中等症, 4: 生存・心不全重症, 5: 死亡}のように5段階で定義する。

心不全による入院期間:

心不全による入院期間をアウトカムに組み込み、重症度を反映させる。
例えば、{1: 生存・心不全による入院なし, 2: 生存・心不全による入院期間がX日未満, 3: 生存・心不全による入院期間がX日以上, 4: 死亡}のように4段階で定義する。

QOLスコアを組み込んだ定義:

心不全の有無だけでなく、QOLスコアを複合アウトカムに組み込み、患者の状態をより多角的に評価する。
例えば、EQ-5DなどのQOL評価指標を用い、スコアに応じて段階分けを行い、複合アウトカムに反映させる。

重要なのは、複合アウトカムの定義が臨床的に意味を持ち、解釈しやすいように設定することです。 そのため、事前に臨床的な知見を十分に検討し、適切な定義を選択する必要があります。

本研究では、死亡と有害事象という2つのアウトカムを組み合わせた複合的なアウトカムを用いていますが、3つ以上のアウトカムを組み合わせることは可能でしょうか？その場合、どのような課題が生じるでしょうか？

はい、3つ以上のアウトカムを組み合わせることは可能です。
例えば、糖尿病の治療薬の比較において、

死亡
心不全
脳卒中
低血糖
という4つのアウトカムを組み合わせることを考えます。
この場合、複合アウトカムは以下のように定義できます。

最も重篤なアウトカムで定義:

4つのアウトカムを重症度に応じて順序付けし、患者ごとに最も重篤なアウトカムを複合アウトカムとする。
例：{1: 全てのアウトカムなし, 2: 低血糖のみ, 3: 脳卒中または心不全, 4: 死亡}

アウトカム発現数で定義:

4つのアウトカムの発現数をカウントし、複合アウトカムとする。
例：{1: アウトカム発現数0, 2: アウトカム発現数1, 3: アウトカム発現数2, 4: アウトカム発現数3以上}

アウトカムの組み合わせで定義:

4つのアウトカムの発生パターンに応じて、複合アウトカムを定義する。
例：{1: 全てのアウトカムなし, 2: 低血糖のみ, 3: 脳卒中または心不全のみ, 4: 死亡, 5: 低血糖と脳卒中または心不全, ...}

しかし、アウトカムの数が増えるほど、複合アウトカムの定義は複雑になり、以下の課題が生じます。

解釈の困難さ:

アウトカムの組み合わせが増えるほど、複合アウトカムの解釈が複雑になり、臨床的な意味を明確に示すことが難しくなる。

解析の複雑さ:

複合アウトカムの定義が複雑になるほど、解析も複雑になり、適切な統計モデルの選択や結果の解釈が難しくなる。

情報量の減少:

アウトカムを単純に組み合わせることで、個々のアウトカムに関する詳細な情報が失われる可能性がある。

これらの課題を克服するために、

臨床的に意味のあるアウトカムの組み合わせを選択する
アウトカムの重み付けを考慮する
感度分析を行い、結果の頑健性を確認する
などが重要となります。
3つ以上のアウトカムを組み合わせる場合、複合アウトカムの定義は慎重に検討する必要があり、多変量解析などのより高度な解析手法も検討する必要があるかもしれません。