腸内 Sir2-HSF1-ATGL1 経路が C. elegans のリポリシスを調節する

Core Concepts

飢餓時、サーチュイン1オルソログSIR-2.1がHSF-1依存的なmiRNA系を抑制することで、アディポ三グリセリド脂肪分解酵素ATGL-1の発現を上昇させ、リポリシスを活性化する。

Abstract

本研究では、C. elegansにおける脂肪代謝調節のメカニズムを明らかにした。飢餓時、サーチュイン1オルソログSIR-2.1が活性化され、HSF-1依存的なmiRNA系を抑制することで、アディポ三グリセリド脂肪分解酵素ATGL-1の発現が上昇し、リポリシスが促進される。一方、食餌時はHSF-1がmiRNA系を介してATGL-1を抑制し、リポリシスを阻害する。さらに、腸管における蛋白質恒常性の攪乱がHSF-1を活性化し、リポリシスを阻害することが示された。加齢に伴うHSF-1機能の低下は、ATGL-1の脱抑制を介して脂肪蓄積を制限する。以上より、蛋白質恒常性と脂質代謝の連関が明らかとなった。

Stats

飢餓時、sir-2.1 変異体や RNAi 処理では脂肪動員が抑制される
sir-2.1 過剰発現では飢餓時・非飢餓時ともに脂肪含量が低下する
atgl-1 RNAi は sir-2.1 変異体の脂肪動員を回復させない
sir-2.1 RNAi は atgl-1 mRNA 発現を抑制する
飢餓時の ATGL-1::GFP 発現は sir-2.1 依存的に上昇する
hsf-1 変異体や RNAi は sir-2.1 変異体の脂肪動員を回復させる
HSF-1 過剰発現や HSP-90 RNAi は脂肪動員を阻害する
pash-1 RNAi (miRNA 生合成阻害) は sir-2.1 RNAi の脂肪動員抑制を回復させる
mir-53 変異体は sir-2.1 RNAi の脂肪動員抑制を回復させる
飢餓時の mir-53 プロモーター活性は sir-2.1 と hsf-1 依存的に低下する
kin-1 変異体は脂肪動員を阻害し、kin-2 変異体は飢餓時の脂肪動員を促進する
kin-2 変異体の脂肪動員促進は hsf-1 RNAi で影響を受けない
高温ショックや腸管における凝集性蛋白質の発現は脂肪動員を HSF-1 依存的に阻害する
加齢に伴うHSF-1機能低下は ATGL-1 を介した脂肪蓄積を制限する

Quotes

"飢餓時、サーチュイン1オルソログSIR-2.1がHSF-1依存的なmiRNA系を抑制することで、アディポ三グリセリド脂肪分解酵素ATGL-1の発現を上昇させ、リポリシスを活性化する。"
"腸管における蛋白質恒常性の攪乱がHSF-1を活性化し、リポリシスを阻害する。"
"加齢に伴うHSF-1機能の低下は、ATGL-1の脱抑制を介して脂肪蓄積を制限する。"

Key Insights Distilled From

An intestinal Sir2-HSF1-ATGL1 pathway regulates lipolysis in C. elegans

by Somogyvari,M... at www.biorxiv.org 04-13-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.11.588856v1

Deeper Inquiries

蛋白質恒常性と脂質代謝の連関は、どのような生理学的意義を持つのか?

蛋白質恒常性と脂質代謝の連関は、生物の健康維持と生存に重要であり、寿命を延ばすことができる可能性があります。脂質はエネルギー貯蔵や細胞膜の構造、エネルギーの貯蔵と動員など、さまざまな生理的機能に関与しています。脂肪エネルギー貯蔵は、断食、飢餓、またはカロリー制限時にエネルギー源として重要であり、脂肪酸の分解を通じて遊離脂肪酸に変換され、各組織でβ-酸化を介して燃焼されます。カロリー制限やその模倣、規則的な断食は寿命を延ばし、脂質プロファイルを改善する可能性があります。さらに、断続的な断食やカロリー制限は、脂質マーカーに良い影響を与え、心血管の健康を向上させることが示されています。脂質は寿命調節に関連する遺伝子経路にも関与しており、寿命と脂質代謝の調節に関連することが明らかになっています。

HSF-1とSIR-2.1の文脈依存的な相互作用機構はどのようなものか?

HSF-1とSIR-2.1の文脈依存的な相互作用機構は、脂質代謝の調節において重要な役割を果たしています。例えば、飢餓時にSIR-2.1はATGL-1の発現を促進し、脂質分解を活性化します。一方、HSF-1はATGL-1の発現を抑制し、脂質分解を阻害します。このように、SIR-2.1はHSF-1による脂質分解の抑制を解除し、脂質分解を促進します。さらに、HSF-1はmicroRNAシステムを介してATGL-1の発現を抑制し、脂質分解を制御します。この相互作用は、脂質代謝の調節において重要であり、ストレス耐性や老化の調節に影響を与える可能性があります。

蛋白質恒常性と脂質代謝の連関は、ヒトの老化や代謝疾患にどのように関与しているのか?

蛋白質恒常性と脂質代謝の連関は、ヒトの老化や代謝疾患に重要な役割を果たしています。例えば、HSF-1は老化プロセスに関与し、脂肪蓄積を調節します。HSF-1の活性の減少は、ATGL-1の解除を通じて脂肪蓄積を制限し、老化における脂肪蓄積を調節します。また、HSF-1は代謝疾患や老化に関連する脂質代謝を調節し、寿命や健康寿命に影響を与える可能性があります。このような蛋白質恒常性と脂質代謝の連関は、ヒトの健康と寿命に重要な影響を与える可能性があり、老化や代謝疾患の理解と治療法の開発に貢献することが期待されます。