HR-proficient 卵巣がんおよび乳がん細胞におけるPRMT活性の抑制がPARP阻害剤治療に感受性を高める

Core Concepts

PRMT阻害剤の投与により、DNA修復関連遺伝子の発現が抑制され、PARP阻害剤に対する感受性が高まる。また、PRMT阻害剤はがん細胞の自然免疫応答を活性化させる。PRMT1阻害剤とPRMT5阻害剤の併用は、PARP阻害剤感受性をさらに高める。

Abstract

本研究では、PARP阻害剤の感受性を高める新しい治療戦略として、PRMTを標的とした治療法の可能性を検討した。
まず、PARP阻害剤とエピジェネティック調節剤の組み合わせ治療のスクリーニングを行った結果、PRMT阻害剤が高い相乗効果を示すことが明らかになった。
PRMT阻害剤の投与により、DNA修復関連遺伝子の発現が抑制され、PARP阻害剤による DNA損傷が増強された。また、PRMT阻害剤はがん細胞の自然免疫応答を活性化させることも明らかになった。
さらに、PRMT1阻害剤とPRMT5阻害剤の併用は、PARP阻害剤感受性をより強く高めることが示された。in vitroおよびin vivoの実験から、低用量のPRMT阻害剤とPARP阻害剤の併用療法が有効かつ安全であることが確認された。
以上の結果から、PRMT阻害剤とPARP阻害剤の併用療法は、BRCA変異のない均一な修復能を持つ卵巣がんや乳がんの治療に有望な新しい戦略となる可能性が示された。

Stats

PRMT阻害剤の投与により、DNA修復関連遺伝子の発現が12.7%および6.9%減少した。
PRMT阻害剤とPARP阻害剤の併用により、DNA損傷マーカーγH2AXの発現が増加した。
PRMT阻害剤の投与により、自然免疫関連遺伝子の発現が17.8%および23.6%増加した。

Quotes

「PRMT阻害剤の投与により、DNA修復関連遺伝子の発現が抑制された」
「PRMT阻害剤とPARP阻害剤の併用により、DNA損傷が増強された」
「PRMT阻害剤の投与により、自然免疫関連遺伝子の発現が増加した」

Key Insights Distilled From

Repression of PRMT activities sensitize homologous recombination-proficient ovarian and breast cancer cells to PARP inhibitor treatment

by Zhang,Y., Xu... at www.biorxiv.org 05-21-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.21.595159v1

Deeper Inquiries

PRMT阻害剤とPARP阻害剤の併用療法は、どのような臨床試験段階にあるのか

PRMT阻害剤とPARP阻害剤の併用療法は、現在、前臨床段階で評価されています。これは、HR-効率の高いがん細胞に対してPARP阻害剤の効果を高める戦略として検討されています。特に、PRMT1、PRMT4、およびPRMT5の阻害が、PARP阻害剤との組み合わせにおいて有望な効果を示すことが示されています。これにより、HR-効率の高い卵巣がんや乳がん患者における治療法の拡大が期待されています。

PRMT阻害剤以外のエピジェネティック調節剤との併用療法の可能性はあるか

PRMT阻害剤以外のエピジェネティック調節剤との併用療法の可能性も考えられます。例えば、BET阻害剤やDNMT阻害剤、HDAC阻害剤など、他のエピジェネティックモディファイアを使用したPARP阻害剤との組み合わせ療法が有望な結果を示しています。さらに、他のエピジェネティック調節剤との組み合わせにより、より効率的な治療効果が期待される可能性があります。

PRMT阻害剤とPARP阻害剤の併用療法は、他のがん種にも応用できるか

PRMT阻害剤とPARP阻害剤の併用療法は、HR-効率の高い卵巣がんや乳がんだけでなく、他のがん種にも応用可能性があります。特に、PRMTsの過剰発現ががんの悪性度と関連していることから、PRMT阻害剤とPARP阻害剤の併用療法は、広範囲のがん治療において有効である可能性があります。さらなる臨床試験や研究により、他のがん種における応用の可能性が明らかになることが期待されています。