AlphaFold-SFA: 暗号化ポケットの開口を加速するためのAlphaFold、スロー特徴分析、およびメタダイナミクスの融合

Concetti Chiave

AlphaFold生成の構造アンサンブルを基にした短い分子動力学シミュレーションからスロー特徴分析(SFA)を用いて抽出した集団変数を使ったメタダイナミクスシミュレーションにより、プラスモジン-IIの暗号化ポケットの開口やリガンド結合、RIPK2のアロステリック変化を効率的にサンプリングできることを示した。

Sintesi

本研究では、AlphaFoldで生成した構造アンサンブルを初期構造とした短い分子動力学シミュレーションから、スロー特徴分析(SFA)を用いて集団変数を抽出し、それをメタダイナミクスシミュレーションの集団変数として使うことで、タンパク質の暗号化ポケットの開口やリガンド結合、アロステリック変化といった希少事象をより効率的にサンプリングできることを示した。

プラスモジン-IIについては、AlphaFoldで生成した構造アンサンブルでは「深い」暗号化ポケットの開口を捉えられなかったが、SFAを用いたメタダイナミクスシミュレーションにより、Trp41の反転やフラップ開口といった重要な構造変化を数百ナノ秒のシミュレーション時間で捉えることができた。これは、マルコフ状態モデルに基づく従来手法と比べて大幅に高速である。

また、SFAを用いたファンネルメタダイナミクスシミュレーションでは、リガンド結合/解離過程を効率的にサンプリングでき、フラップ開口やTrp41の反転といった重要な構造変化を捉えることができた。一方、従来のファンネルメタダイナミクスではこれらの構造変化を十分にサンプリングできなかった。

さらに、RIPK2については、SFAを用いたメタダイナミクスシミュレーションにより、活性化ループやDFGモチーフの動きが、RIPK2とXIAPの相互作用を調節するアロステリックホットスポットであることを明らかにした。これらの構造変化は、従来の長時間の分子動力学シミュレーションでは捉えられていなかった。

以上のように、本研究では、AlphaFold生成の構造アンサンブルとSFA、メタダイナミクスを組み合わせることで、タンパク質の希少事象を効率的にサンプリングできることを示した。これは、構造ベースの創薬研究において重要な知見を提供するものである。

Statistiche

プラスモジン-IIの「深い」暗号化ポケットの開口には、Trp41の反転とフラップ開口が必要である。
SFAを用いたメタダイナミクスシミュレーションでは、これらの構造変化を数百ナノ秒のシミュレーション時間で捉えられた。一方、従来のマルコフ状態モデルでは数マイクロ秒の長時間シミュレーションが必要であった。
SFAを用いたファンネルメタダイナミクスシミュレーションでは、リガンド結合/解離過程でのフラップ開口やTrp41の反転を効率的にサンプリングできた。従来のファンネルメタダイナミクスではこれらの構造変化を十分に捉えられなかった。
RIPK2については、SFAを用いたメタダイナミクスシミュレーションにより、活性化ループやDFGモチーフの動きが、RIPK2とXIAPの相互作用を調節するアロステリックホットスポットであることが明らかになった。これらの構造変化は、従来の長時間の分子動力学シミュレーションでは捉えられていなかった。

Citazioni

"AlphaFold生成の構造アンサンブルでは「深い」暗号化ポケットの開口を捉えられなかったが、SFAを用いたメタダイナミクスシミュレーションにより、Trp41の反転やフラップ開口といった重要な構造変化を数百ナノ秒のシミュレーション時間で捉えることができた。"
"SFAを用いたファンネルメタダイナミクスシミュレーションでは、リガンド結合/解離過程でのフラップ開口やTrp41の反転を効率的にサンプリングできた。一方、従来のファンネルメタダイナミクスではこれらの構造変化を十分に捉えられなかった。"
"RIPK2については、SFAを用いたメタダイナミクスシミュレーションにより、活性化ループやDFGモチーフの動きが、RIPK2とXIAPの相互作用を調節するアロステリックホットスポットであることが明らかになった。これらの構造変化は、従来の長時間の分子動力学シミュレーションでは捉えられていなかった。"

Approfondimenti chiave tratti da

AlphaFold-SFA: accelerated sampling of cryptic pocket opening, protein-ligand binding and allostery by AlphaFold, slow feature analysis and metadynamics

by Vats... alle www.biorxiv.org 11-21-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.11.21.568098v2

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