慢性ストレス誘発うつ様行動における VTA ドパミン神経の活動低下とTRPC6 チャネルの役割

Concetti Chiave

慢性ストレスによるうつ様行動は、VTAドパミン神経の活動低下に関連し、その機序にTRPC6チャネルの発現低下が関与している。

Sintesi

本研究では、VTAドパミン神経の自発的な活動を調節する非選択的カチオンチャネルの役割を明らかにした。

まず、パッチシーケンス法を用いて、VTAドパミン神経におけるさまざまなカチオンチャネルの発現プロファイルを解析した。その結果、NALCN、TRPC6、TRPV2などが高発現していることが示された。

次に、これらのチャネルの機能を薬理学的および遺伝学的手法で検討した。NALCN阻害剤の投与やNALCNノックダウンにより、VTAドパミン神経の静止膜電位の過分極と自発発火の抑制が観察された。同様に、TRPC6阻害剤の投与やTRPC6ノックダウンでも同様の効果が認められた。一方、HCNチャネル阻害剤は自発発火に影響しなかった。

さらに、慢性ストレス負荷マウスでは、VTAドパミン神経の自発発火頻度の低下とTRPC6発現の減少が確認された。TRPC6発現低下はVTAドパミン神経の活動低下に関与し、ひいては慢性ストレス誘発うつ様行動の発症に寄与していると考えられる。

以上より、NALCN およびTRPC6 が VTAドパミン神経の自発発火を調節する主要なチャネルであり、その機能低下が慢性ストレス誘発うつ様行動の発症に関与することが示された。

Statistiche

VTAドパミン神経の自発発火頻度は、NALCN阻害剤投与により1.89 ± 0.29 Hzから1.32 ± 0.37 Hzに減少した。
TRPC6ノックダウンにより、VTAドパミン神経の自発発火頻度は1.88 ± 0.16 Hzから0.43 ± 0.07 Hzに減少した。
慢性ストレス負荷マウスのVTAドパミン神経の自発発火頻度は、対照群の1.88 ± 0.16 Hzから0.43 ± 0.07 Hzに減少した。
慢性ストレス負荷マウスのVTAにおけるTRPC6タンパク質発現は、対照群の0.69 ± 0.07から0.41 ± 0.05に減少した。

Citazioni

「慢性ストレスによるうつ様行動は、VTAドパミン神経の活動低下に関連し、その機序にTRPC6チャネルの発現低下が関与している。」
「NALCN およびTRPC6 が VTAドパミン神経の自発発火を調節する主要なチャネルであり、その機能低下が慢性ストレス誘発うつ様行動の発症に関与する。」

Approfondimenti chiave tratti da

The cation channel mechanisms of subthreshold inward depolarizing currents in the VTA dopaminergic neurons and their roles in the chronic-stress-induced depression-like behavior

by Wang,J., Su,... alle www.biorxiv.org 04-15-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.04.14.536970v3

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