生理的な温度がTRPM4リガンド認識とゲーティングを駆動する

核心概念

生理的な温度条件下でTRPM4チャネルの構造と機能を解明し、温度感受性チャネルの温度認識メカニズムを明らかにした。

要約

本研究では、生理的な温度条件下でTRPM4チャネルの構造と機能を解析した。

• 生理的温度条件下のTRPM4は、低温条件下とは異なる「温かい」コンフォメーションをとることを単粒子cryo-電子顕微鏡で明らかにした。
• この温度依存的なコンフォメーション変化は、細胞内ドメインのCa2+結合部位の温度依存性によって引き起こされる。
• 生理的温度条件下では、TRPM4のリガンド結合部位が低温条件下とは異なることを示した。代表的なリガンドであるデカバナジウム(活性化剤)とATP(阻害剤)の結合部位が温度依存的に変化する。
• 生理的温度条件下でTRPM4のゲーティング機構を捉え、低温条件下では観察されないチャネル開口状態を明らかにした。
• 本研究は、温度感受性チャネルTRPM4の温度認識メカニズムの分子基盤を提示するものである。

統計

TRPM4チャネルは生理的温度条件下で特有のコンフォメーションをとる。
生理的温度条件下では、TRPM4のリガンド結合部位が低温条件下とは異なる。

引用

「生理的な温度条件下でTRPM4の構造と機能を解析することで、温度感受性チャネルの温度認識メカニズムの分子基盤を明らかにできた。」
「TRPM4のリガンド結合部位は温度依存的に変化し、生理的な温度条件下での結合様式が重要であることが示された。」

抽出されたキーインサイト

Physiological temperature drives TRPM4 ligand recognition and gating - Nature

by Jinh... 場所 www.nature.com 05-15-2024

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07436-7

深掘り質問

温度依存的なTRPM4の構造変化がチャネル機能にどのように影響するのか、詳細なメカニズムを解明する必要がある

TRPM4の構造変化がチャネル機能に及ぼす影響を理解するためには、まず温度依存性の構造変化がどのように生じるかを詳細に解明する必要があります。この研究では、TRPM4が生理学的温度で準備された際に、低温で観察される構造とは異なる「温かい」構造が特定されました。この「温かい」構造は、細胞内ドメインに存在する温度依存性のCa2+結合部位によって駆動され、TRPM4の機能に不可欠です。さらに、温度が異なる状況下でTRPM4に結合するリガンド（例：陽性調節因子であるデカバナジウムや阻害因子であるATP）が、生理学的温度と低温で異なる位置に結合することが示されました。これらの結合部位が実際に機能的な重要性を持つことも明らかにされました。したがって、TRPM4の機能やリガンド認識における温度依存性のメカニズムを詳細に解明することが重要です。

他の温度感受性チャネルでも同様の温度依存的な構造変化と機能調節が見られるのか、検証が必要である

他の温度感受性チャネルにおいても、TRPM4と同様の温度依存的な構造変化や機能調節が見られる可能性があります。これについて確認するためには、他の温度感受性チャネルにおいても生理学的温度での構造解析や機能解析を行う必要があります。もし他のチャネルでも同様の温度依存性が見られれば、温度がタンパク質の構造や機能に与える影響が普遍的であることが示唆されます。これにより、生体内でのタンパク質の機能調節メカニズムに関する新たな理解が得られる可能性があります。

TRPM4以外の温度感受性タンパク質の温度認識メカニズムはどのように理解できるか、生物学的な意義を考察する必要がある

TRPM4以外の温度感受性タンパク質の温度認識メカニズムを理解し、生物学的な意義を考察することは重要です。他の温度感受性タンパク質においても、生理学的温度での構造解析や機能解析を行うことで、温度がタンパク質の立体構造や相互作用に及ぼす影響を明らかにすることができます。これにより、温度が細胞内シグナル伝達や代謝経路などの生物学的プロセスにどのように影響を与えるかを理解する上で重要な知見が得られるでしょう。TRPM4の研究から得られた知見を他のタンパク質にも適用することで、温度感受性タンパク質全般に関する新たな知識が得られる可能性があります。