加齢に伴う人血中のほとんどのレトロトランスポゾンの発現

核心概念

レトロトランスポゾンの発現は生物学的加齢と関連している。

要約

本研究は、大規模な人間コホートのトランスクリプトーム及びメチロームデータを用いて、レトロトランスポゾン(RTE)の発現と加齢の関係を系統的に分析しました。
主な知見は以下の通りです:

RTEの発現と年齢の間には相関関係はありませんが、ほとんどのRTEクラスとファミリー(SINEを除く)は加齢関連遺伝子シグネチャースコアと相関しています。

SINEの発現は、複数のコホートで DNA修復経路の活性化と関連しています。一方、LINEとLTRの発現は炎症反応の活性化と関連しています。

RTEの DNA脱メチル化は加齢に伴って観察されますが、SINEの発現はDNAメチル化とは関連しません。

単一細胞トランスクリプトーム解析では、形質細胞がRTEの活性化と加齢の関係に関与している可能性が示唆されました。

超高齢者(110歳以上)では、ほとんどの免疫細胞でRTEの発現が低下しているものの、自然キラー細胞とT細胞では加齢関連シグネチャーが上昇しています。

以上より、RTEは生物学的加齢に重要な役割を果たしており、その機序には細胞種特異的な違いがあることが明らかになりました。

統計

加齢に伴うRTEの DNA脱メチル化が観察された。
LINEとLTRの発現は加齢関連遺伝子シグネチャーと正の相関を示した。
SINEの発現は DNA修復経路の活性化と関連していた。

引用

「レトロトランスポゾンの発現は生物学的加齢と関連している」
「SINEの発現はDNA修復経路の活性化と関連し、LINEとLTRの発現は炎症反応の活性化と関連している」
「超高齢者ではほとんどの免疫細胞でレトロトランスポゾンの発現が低下しているが、一部の細胞では加齢関連シグネチャーが上昇している」

抽出されたキーインサイト

Expression of Most Retrotransposons in Human Blood Correlates with Biological Aging

by Tsai,Y.-T., ... 場所 www.biorxiv.org 02-12-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.09.579582v2

深掘り質問

レトロトランスポゾンの活性化がどのようなメカニズムで加齢関連疾患に関与するのか?

レトロトランスポゾン（RTEs）の活性化が加齢と関連して加齢関連疾患（ARDs）に寄与するメカニズムは複数あります。まず、加齢に伴うRTEsの活性化はゲノム不安定性を引き起こし、DNA損傷経路の活性化につながることが挙げられます。これは、DNA損傷応答経路の活性化により、炎症性サイトカインの産生が促進され、炎症反応が引き起こされる可能性があります。さらに、細胞質内のRTE cDNAの蓄積は、老化した生物や老化した細胞でタイプIインターフェロン（IFN-I）応答と炎症を活性化し、炎症老化に寄与する可能性があります。また、染色質のリモデリングや細胞の老化もRTEの再活性化に一部貢献することが知られています。細胞の老化は、DNA損傷などのストレス要因によって誘発される非増殖状態であり、炎症や老化に関与するセネセンス関連分泌フェノタイプ（SASP）の発現を通じて、免疫細胞を含む他の細胞に炎症や老化を促進し、免疫系の機能が低下する可能性があります。

SINEとLINE/LTRの発現パターンの違いがもたらす生物学的意義は何か?

SINEとLINE/LTRの発現パターンの違いには重要な生物学的意義があります。研究によると、SINEの発現はDNA修復経路の上昇と関連しており、これは他のRTEクラスとは異なるパターンを示しています。具体的には、SINEの発現が高いグループではDNA修復経路が活性化される一方、LINEとLTRの発現が高いグループでは炎症応答が関連付けられています。この違いは、SINEがゲノム不安定性を引き起こす可能性がある一方、LINEとLTRは炎症経路と関連していることを示唆しています。SINEは主にヒストン修飾によって調節され、DNAメチル化の影響を受けにくいとされています。このような違いが、SINEとLINE/LTRの異なる生物学的影響をもたらす可能性があります。

レトロトランスポゾンの発現制御を標的とした抗加齢療法の可能性はあるか?

レトロトランスポゾンの発現制御を標的とした抗加齢療法の可能性は考えられます。特に、RTEの活性化が加齢関連疾患に関与することが示唆されているため、RTEの発現を制御することで加齢プロセスや関連する疾患の進行を遅らせる可能性があります。例えば、SINEの活性化がDNA修復経路の上昇と関連していることから、SINEの発現を抑制する治療法が開発されれば、ゲノム不安定性を軽減し、加齢関連の疾患リスクを低減することが期待されます。さらに、RTEの発現を制御する新たな治療法や介入法の開発により、加齢プロセスや関連する疾患の予防や治療に向けた新たなアプローチが可能となるかもしれません。ただし、このような治療法の開発にはさらなる研究と臨床試験が必要となります。