慢性骨髄性白血病の急性転化を引き起こす新規オンコジーンとしての Musashi2 転座の同定

核心概念

Musashi2-HOXA9 融合遺伝子は、BCR-ABL と協調して慢性骨髄性白血病を急性転化させる新規オンコジーンである。

要約

本研究では、慢性骨髄性白血病(CML)患者から報告されていた Musashi2(MSI2)-HOXA9 融合遺伝子が、BCR-ABL と協調して CML を急性転化させる新規オンコジーンであることを示した。

まず、MSI2-HOXA9 融合遺伝子を発現させた造血幹/前駆細胞は、BCR-ABL 単独発現細胞に比べて in vitro でのコロニー形成能が高く、in vivo では急速な白血病発症と高い致死率を示した。この MSI2-HOXA9 誘発白血病は、未分化芽球の増加と分化抑制が特徴的であり、既知の CML 急性転化モデルと類似していた。

次に、MSI2 の RNA 結合ドメイン(RRM)の欠失変異体を解析したところ、RRM1 の欠失が白血病の増殖能と分化抑制を大きく減弱させた。一方、HOXA9 DNA 結合ドメインの欠失はそれほど影響しなかった。

さらに、MSI2-HOXA9 発現細胞では、発生・幹細胞関連遺伝子、オンコジーン、ミトコンドリア関連遺伝子の発現が全般的に上昇していた。特に、ミトコンドリアのRNA ポリメラーゼ Polrmt の発現が著増しており、ミトコンドリア機能の亢進が観察された。

以上より、MSI2-HOXA9 融合遺伝子は、MSI2 の RRM1 ドメインを介してミトコンドリア機能を亢進させることで、BCR-ABL と協調して CML を急性転化させる新規オンコジーンであることが明らかになった。この知見は、MSI2 転座が他の固形がんでも重要な役割を果たす可能性を示唆している。

統計

BCR-ABL/MSI2-HOXA9 細胞は、BCR-ABL 単独細胞に比べて基礎呼吸が有意に上昇している。
BCR-ABL/MSI2-HOXA9 細胞は、BCR-ABL 単独細胞に比べて ATP 産生が有意に上昇している。
BCR-ABL/MSI2-HOXA9 細胞は、BCR-ABL 単独細胞に比べて最大呼吸が有意に上昇している。
BCR-ABL/MSI2-HOXA9 細胞は、BCR-ABL 単独細胞に比べて基礎解糖が有意に上昇している。
BCR-ABL/MSI2-HOXA9 細胞は、BCR-ABL 単独細胞に比べて解糖予備能が有意に上昇している。
BCR-ABL/MSI2-HOXA9 細胞は、BCR-ABL 単独細胞に比べて最大解糖が有意に上昇している。

引用

"MSI2-HOXA9 融合遺伝子は、BCR-ABL と協調して慢性骨髄性白血病を急性転化させる新規オンコジーンである。"
"MSI2 の RRM1 ドメインが MSI2-HOXA9 の腫瘍原性に重要な役割を果たしている。"
"MSI2-HOXA9 発現細胞では、ミトコンドリアのRNA ポリメラーゼ Polrmt の発現が著増しており、ミトコンドリア機能の亢進が観察された。"

抽出されたキーインサイト

Identification of a Musashi2 translocation as a novel oncogene in myeloid leukemia

by Spinler,K., ... 場所 www.biorxiv.org 12-29-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.12.29.573601v1

深掘り質問

MSI2 転座が他の固形がんでも重要な役割を果たすメカニズムはどのようなものか?

MSI2転座が他の固形がんにおいても重要な役割を果たすメカニズムは、MSI2遺伝子の異常ががんの発生や進行に関与することにあります。例えば、MSI2はがん幹細胞の持続的な自己複製を促進し、腫瘍成長や治療抵抗性、疾患進行を引き起こす可能性があります。さらに、MSI2転座は固形がんにおいても発生し、複数のがんとの融合が見られることから、MSI2が広範ながんにおいて癌遺伝子として機能する可能性が示唆されています。このようなメカニズムは、MSI2の異常ががんの病態にどのように関与するかを理解する上で重要です。

MSI2-HOXA9 融合遺伝子以外の MSI2 融合遺伝子はどのような役割を果たすのか?

MSI2-HOXA9融合遺伝子以外のMSI2融合遺伝子は、がんの発生や進行において重要な役割を果たす可能性があります。例えば、PAX5-MSI2、EVI1-MSI2、TTC40-MSI2などの他のMSI2融合遺伝子が発見されており、これらの融合遺伝子もがんの病態に影響を与える可能性があります。これらの融合遺伝子ががんの特定の経路や機能を制御し、がんの進行や治療へのアプローチに新たな洞察をもたらす可能性があります。

ミトコンドリア機能の亢進と白血病細胞の分化抑制の関係はどのようなものか?

ミトコンドリア機能の亢進と白血病細胞の分化抑制の関係は、白血病細胞の異常な分化状態や増殖速度に密接に関連しています。例えば、MSI2-HOXA9融合遺伝子によるミトコンドリア機能の亢進は、白血病細胞の基底呼吸量やエネルギー生産を増加させることが示されています。これにより、白血病細胞はより高いエネルギーレベルで活動し、増殖が促進される可能性があります。一方、ミトコンドリア機能の変化は、白血病細胞の分化状態にも影響を与えることが示唆されています。これらの知見から、ミトコンドリア経路と白血病細胞の分化状態との間には重要な関連性が存在し、新しい治療戦略の発見につながる可能性があります。