連想学習と非連想学習が防御行動のダイナミクスに及ぼす影響

核心概念

恐怖条件づけにおける防御行動は、恐怖刺激に対する連想学習と、刺激の強度や順序などの非連想的な要因の両方に影響を受ける。

要約

連想学習と非連想学習が防御行動のダイナミクスに及ぼす影響

本研究は、マウスを用いた恐怖条件づけ実験を通して、連想学習と非連想学習が防御行動の発現にどのように寄与するかを調査した。具体的には、音とホワイトノイズ (WN) から成る複合刺激 (SCS) と足への電気ショックを組み合わせた条件づけを行い、マウスのすくみ反応、ジャンプ、ダッシュなどの行動変化を観察した。

雄雌のC57BL/6Jマウスを、以下の5つのグループにランダムに割り当てた。

ペアグループ (PA): SCSと電気ショックをペアで提示
ペア逆転グループ (PA-R): WNと音の順序を逆転させたSCSと電気ショックをペアで提示
非ペアグループ (UN): SCSと電気ショックをランダムなタイミングで提示
非ペア逆転グループ (UN-R): WNと音の順序を逆転させたSCSと電気ショックをランダムなタイミングで提示
ショックのみグループ (SO): 電気ショックのみを提示

条件づけ後、SCSのみを提示する消去セッションを2回実施し、行動変化を観察した。

抽出されたキーインサイト

Contributions of associative and non-associative learning to the dynamics of defensive ethograms

by Le,Q.-S. E.,... 場所 www.biorxiv.org 07-09-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.07.06.547975v2

深掘り質問

恐怖条件づけにおける連想学習と非連想学習の神経メカニズムの違いは何だろうか？

恐怖条件づけにおける連想学習と非連想学習は、それぞれ異なる神経メカニズムによって制御されています。

連想学習（Associative Learning）

恐怖条件づけの代表的な例である恐怖学習（Fear Learning）：特定の刺激（条件刺激、CS）と嫌悪刺激（無条件刺激、US）との間に時間的な関連性がある場合に成立します。例えば、音（CS）と電気ショック（US）を繰り返しペアで経験すると、音に対して恐怖反応を示すようになります。
神経メカニズム：扁桃体（Amygdala）が中心的役割を果たします。扁桃体は、感覚情報とUSに関する情報を受け取り、CSとUSの関連性を学習します。特に、側扁桃体（Lateral Amygdala）はCSとUSの情報を統合し、中心扁桃体（Central Amygdala）は恐怖反応の発現を制御します。海馬（Hippocampus）は、文脈依存的な恐怖記憶の形成に関与します。
シナプス可塑性：連想学習では、シナプス可塑性と呼ばれる神経細胞間の結合の強度が変化することで、記憶が形成されます。恐怖学習では、側扁桃体における長期増強（LTP）が重要な役割を果たすと考えられています。

非連想学習（Non-associative Learning）

特定の刺激に対する反応性が、その刺激の反復提示によって変化する現象： 感覚馴化（Habituation）や鋭敏化（Sensitization）が含まれます。
神経メカニズム：感覚馴化は、感覚ニューロンとその後の神経回路における神経伝達効率の低下によって起こると考えられています。一方、鋭敏化は、感覚ニューロンとその後の神経回路における神経伝達物質の放出量増加や受容体の感受性増加などが関与すると考えられています。
恐怖条件づけとの関連：非連想学習は、恐怖条件づけの過程にも影響を与えます。例えば、USの反復提示による鋭敏化は、その後の恐怖学習を促進することが知られています。

マウス以外の動物種、例えばヒトでは、恐怖条件づけにおける行動変化はどのように異なるのだろうか？

マウス以外の動物種、特にヒトでは、恐怖条件づけにおける行動変化は、マウスと共通する部分も多い一方で、種特異的な違いもみられます。

共通点：

恐怖学習：ヒトもマウスと同様に、CSとUSのペア提示によって恐怖学習を示します。例えば、特定の音と電気ショックをペアで経験すると、その音に対して皮膚 conductance 反応（SCR）や恐怖表情などの恐怖反応を示すようになります。
脳領域：ヒトの恐怖学習にも、マウスと同様に扁桃体や海馬が関与していることが、脳機能イメージング研究などから示唆されています。

相違点：

行動指標：マウスではfreezingが主要な恐怖反応指標として用いられますが、ヒトではSCRや恐怖表情、startle reflexなど、より多様な指標が用いられます。
認知的要因：ヒトは言語や論理的思考能力を持つため、恐怖学習においても認知的要因が大きく影響します。例えば、CSとUSの関連性についての言語的な教示や、恐怖刺激に対する認知的な評価などが、恐怖反応の強さに影響を与えることが知られています。
社会的学習：ヒトは他者の行動を観察することによって恐怖を学習することができます（社会的学習）。例えば、他者が特定の動物に対して恐怖反応を示しているのを見ると、自分もその動物に対して恐怖を感じるようになることがあります。

本研究で観察されたような、恐怖に対する適応的な行動反応と、精神疾患における病的な恐怖反応との間には、どのような関連があるのだろうか？

本研究で観察された恐怖に対する適応的な行動反応と、精神疾患における病的な恐怖反応は、共通の神経メカニズムを共有している可能性があり、その破綻が病態に繋がると考えられます。

適応的な恐怖反応：

生存に有利：恐怖反応は、危険を回避するために進化的に獲得された適応的な反応です。適切な恐怖反応は、危険な状況から身を守り、生存確率を高めるために不可欠です。
文脈依存性：恐怖反応は、文脈に応じて柔軟に変化する必要があります。安全な文脈では恐怖反応は抑制され、危険な文脈では恐怖反応が促進されることで、より効率的に危険を回避することができます。

精神疾患における病的な恐怖反応：

過剰な恐怖反応：不安障害やPTSDなどの精神疾患では、恐怖学習の過剰な汎化や恐怖記憶の消去の障害が起こることで、本来安全な状況でも過剰な恐怖反応が出現すると考えられています。
文脈不適切な恐怖反応：恐怖反応の文脈依存性が損なわれ、安全な状況でも恐怖反応が抑制されなくなることで、日常生活に支障をきたします。

本研究との関連：

恐怖反応の制御機構の解明：本研究で観察された、連想学習と非連想学習による恐怖反応の制御機構の解明は、精神疾患における病的な恐怖反応の理解に繋がる可能性があります。
治療法開発への応用：恐怖反応の制御に関わる神経メカニズムや、その破綻のメカニズムを明らかにすることで、不安障害やPTSDなどの精神疾患に対するより効果的な治療法の開発に繋がることが期待されます。
例えば、本研究で観察された、WNに対する逃避ジャンプが、PA群では消去学習によって減少し、freezingへと変化したのに対し、UN群では持続したという結果は、恐怖記憶の消去には、CSとUSの関連性の学習が重要であることを示唆しています。このことから、不安障害やPTSDの治療において、恐怖記憶の消去を促進するためには、単に恐怖刺激に曝露するだけでなく、その刺激が安全であることを学習させることが重要であると考えられます。