空間的および定量的に細胞近傍で組織化されたiTMEをプロファイリングするためのフレームワーク、StereoSiTE

核心概念

StereoSiTEは、空間トランスクリプトミクスデータを用いて、iTME内の細胞間相互作用と遺伝子発現の空間的関係を解明するフレームワークである。

要約

StereoSiTE: 空間トランスクリプトミクスデータを用いたiTME解析フレームワーク

本稿では、空間トランスクリプトミクス（ST）データを用いて、免疫腫瘍微小環境（iTME）における細胞間相互作用と遺伝子発現の空間的関係を解明するフレームワーク、StereoSiTEについて解説する。

StereoSiTEは、細胞近傍（CN）解析と空間細胞間相互作用強度（SCII）という2つの主要なモジュールから構成される。
細胞近傍（CN）解析
CN解析では、まず、STデータから得られた遺伝子発現プロファイルを用いて、組織内の細胞の種類と分布を推定する。次に、細胞の種類とその空間的な配置に基づいて、組織を複数のCNに分割する。各CNは、それぞれ異なる細胞組成と機能を持つiTMEの単位とみなすことができる。
空間細胞間相互作用強度（SCII）
SCIIは、細胞間の空間的な距離と遺伝子発現の両方を考慮して、細胞間の相互作用の強さを定量化するアルゴリズムである。SCIIを用いることで、特定のCN内における細胞間の相互作用を詳細に解析することができる。

本稿では、免疫アゴニスト治療を受けた異種移植モデルのSTデータを用いて、StereoSiTEの有用性を示している。
iTMEのCNへの分割
StereoSiTEを用いることで、異種移植モデルのiTMEを、それぞれ異なる細胞組成を持つ7つのCNに分割することができた。
個々のCNに関するiTMEの解析
各CNにおける遺伝子発現プロファイルを解析した結果、CN5において好中球の顕著な増加とSTINGシグナル伝達の活性化が認められた。
SCIIを用いた細胞間相互作用の解析
CN5における細胞間相互作用をSCIIを用いて解析した結果、非免疫細胞と好中球との間、および好中球同士の間で頻繁な相互作用が認められた。
転写因子（TF）解析とタンパク質間相互作用（PPI）ネットワーク解析
CN5における遺伝子発現制御ネットワークを解析した結果、NF-κBとIRF1という2つの転写因子が、それぞれIL-1βとIFN-βの発現を制御していることが明らかになった。また、PPIネットワーク解析の結果、IL-1βがCCL4、CXCL2、CXCL1、IL-6などの他のタンパク質と頻繁に相互作用していることが明らかになった。

抽出されたキーインサイト

StereoSiTE: A framework to spatially and quantitatively profile the cellular neighborhood organized iTME

by Liu,X., Qu,C... 場所 www.biorxiv.org 12-31-2022

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.12.31.522366v3

深掘り質問

StereoSiTEは、他の腫瘍モデルやヒトの腫瘍サンプルにも適用できるのか？

StereoSiTEは、原理的には他の腫瘍モデルやヒトの腫瘍サンプルにも適用可能です。StereoSiTEは、空間トランスクリプトミクスデータから細胞近傍（CN）を同定し、細胞間相互作用を空間的に解析することで、腫瘍微小環境（TME）の複雑な細胞間相互作用を解明することを目的としています。このフレームワークは、特定の腫瘍モデルに依存する仮定を置いていません。
他の腫瘍モデルへの適用

異なる腫瘍モデルは、免疫細胞、間質細胞、血管細胞などの細胞組成が異なる場合があります。StereoSiTEのCN分析は、細胞組成に基づいてTMEを異なるユニットに分類するため、異なる腫瘍モデルに適用可能です。
細胞間相互作用は、異なる腫瘍モデルで異なる可能性があります。StereoSiTEのSCIIアルゴリズムは、空間的に近接した細胞間のリガンド-受容体ペアの発現に基づいて細胞間相互作用を推定するため、異なる腫瘍モデルに適用可能です。
ヒトの腫瘍サンプルへの適用

ヒトの腫瘍サンプルは、マウスモデルと比較して、遺伝的背景や環境要因が異なるため、より複雑です。しかし、StereoSiTEは、ヒトの腫瘍サンプルの空間トランスクリプトミクスデータにも適用可能です。
ヒトの腫瘍サンプルにStereoSiTEを適用する際には、適切な参照データセットを使用して細胞タイプのアノテーションを行うことが重要です。
StereoSiTEの適用範囲を広げるための今後の開発

異なる腫瘍モデルやヒトの腫瘍サンプルに適用できるように、StereoSiTEのアルゴリズムをさらに改善する必要があります。
異なる腫瘍モデルやヒトの腫瘍サンプルから得られたStereoSiTEの結果を比較分析するためのデータベースを構築する必要があります。

細胞間相互作用の空間的な距離は、細胞の種類や組織の種類によって異なる可能性がある。StereoSiTEは、このような違いをどのように考慮しているのか？

StereoSiTEは、細胞間相互作用の空間的な距離が細胞の種類や組織の種類によって異なる可能性があることを考慮し、以下の2つの方法で対処しています。

SCIIアルゴリズムにおける距離閾値の設定: SCIIアルゴリズムでは、細胞間の空間的な距離が閾値以下である場合にのみ、細胞間相互作用を推定します。この距離閾値は、細胞の種類や組織の種類、あるいは解析対象のリガンド-受容体ペアの作用距離を考慮して、ユーザーが自由に設定することができます。例えば、分泌シグナル伝達に関与するリガンド-受容体ペアの場合、細胞間距離が大きくても相互作用が可能であるため、距離閾値を大きめに設定します。一方、細胞間接触を必要とするリガンド-受容体ペアの場合、距離閾値を小さめに設定します。
CellChatDBデータベースの活用: StereoSiTEは、細胞間相互作用のデータベースであるCellChatDBを活用しています。CellChatDBには、リガンド-受容体ペアの作用距離に関する情報も含まれています。StereoSiTEは、CellChatDBの情報を利用することで、細胞の種類や組織の種類に特化した距離閾値を設定することができます。

これらの方法により、StereoSiTEは、細胞の種類や組織の種類によって異なる細胞間相互作用の空間的な距離を柔軟に考慮することができます。

StereoSiTEで得られた知見は、がんの診断や治療にどのように応用できるのか？

StereoSiTEで得られた知見は、がんの診断や治療に以下のように応用できる可能性があります。
診断への応用

新規バイオマーカーの発見: StereoSiTEを用いることで、特定のCNや細胞間相互作用と、がんの進行段階や予後との関連を明らかにすることができます。これは、新規バイオマーカーの発見につながる可能性があります。
個別化医療の実現: StereoSiTEを用いて、患者個々の腫瘍のTMEを詳細に解析することで、患者に最適な治療法を選択する個別化医療の実現に貢献することができます。
治療への応用

新規治療標的の同定: StereoSiTEを用いることで、がん細胞の増殖や転移に関与する重要な細胞間相互作用を特定することができます。これは、新規治療標的の同定につながる可能性があります。
既存治療の効果予測: StereoSiTEを用いて、特定の治療に対する応答性と関連するCNや細胞間相互作用を明らかにすることができます。これは、既存治療の効果予測に役立つ可能性があります。
治療効果の向上: StereoSiTEを用いて、治療によってTMEがどのように変化するかを解析することで、治療効果を向上させるための新たな戦略を開発することができます。
StereoSiTEの臨床応用を進めるための課題

データの再現性と信頼性の向上: StereoSiTEの臨床応用を進めるためには、異なる施設やプラットフォームで得られたデータの再現性と信頼性を向上させる必要があります。
解析手法の標準化: StereoSiTEの解析手法を標準化することで、得られた結果の解釈を容易にし、臨床応用を促進することができます。
倫理的な配慮: StereoSiTEを用いたがんの診断や治療を行う際には、患者への利益とリスクを十分に考慮し、倫理的な配慮を怠らないようにする必要があります。
StereoSiTEは、がんの診断や治療に革新をもたらす可能性を秘めた技術です。今後の研究の進展により、StereoSiTEの臨床応用がさらに進むことが期待されます。