大西洋サケの性成熟におけるエピトランスクリプトミクスの潜在的な役割を示唆する、m6A RNAメチル化関連遺伝子の視床下部発現解析

核心概念

本研究は、大西洋サケの性成熟におけるm6A RNAメチル化の役割を初めて示唆し、特にythdf2-2遺伝子の発現レベルが成熟のタイミングと関連している可能性を示しています。

要約

書誌情報

Ahi, E.P., Frapin, M., Hukkanen, M., Primmer, C.R. (出版年). Hypothalamic expression analysis of m6A RNA methylation associated genes suggests a potential role of epitranscriptomics in sexual maturation of Atlantic salmon. 掲載誌名, 巻数(号数), ページ数.

研究目的

本研究は、性成熟のタイミングに影響を与える重要な遺伝子であるvgll3とsix6の遺伝子型の違い、および成熟段階の違いが、大西洋サケの視床下部におけるm6A RNAメチル化関連遺伝子の発現に与える影響を調査することを目的とした。

方法

• Iijoki系統の大西洋サケを用い、vgll3とsix6の遺伝子型が異なる個体を作出した。
• 1歳時のサケから視床下部を採取し、RNAを抽出した。
• qPCRを用いて、m6A RNAメチル化に関与する16遺伝子の発現量を測定した。
• 統計解析には、ANOVA、TukeyのHSD検定などを用いた。

重要な結果

• ythdf2-2の発現量は、vgll3EE/six6LL遺伝子型の個体において、成熟したオスよりも未成熟なオスで有意に高かった。
• ythdf2-2の発現量は、未成熟なオスにおいて、six6EE遺伝子型よりもsix6LL遺伝子型で有意に高かった。
• alkbh5-1とythdf1-3の発現量は、全ての遺伝子型において、メスでオスよりも有意に高かった。
• 視床下部全体におけるm6Aメチル化レベルは、オスとメスで有意な差は認められなかった。

結論

• ythdf2-2の発現レベルは、大西洋サケの性成熟、特にsix6遺伝子型と関連している可能性がある。
• alkbh5-1とythdf1-3の発現量は性特異的であり、視床下部における性依存的なm6A RNAメチル化制御機構の存在が示唆される。

意義

本研究は、魚類の性成熟におけるm6A RNAメチル化の役割を理解するための基盤となる知見を提供するものである。特に、ythdf2-2の発現制御は、養殖における性成熟制御技術の開発に繋がる可能性がある。

限界と今後の研究

• 本研究は、1つの系統のサケを用いた限られたサンプルサイズで行われた。
• 今後、異なる系統のサケを用いた研究や、より詳細な分子メカニズムの解明が必要である。

統計

大西洋サケの2つの遺伝子、vgll3とsix6は、ヒトの思春期開始年齢にも関連しており、サケの性成熟のタイミングに重要な役割を果たしている。
メスの成熟状態は全て未成熟であった。
オスの成熟状態は、未成熟（精巣の成熟の兆候がない）と成熟（精液が漏出している大きな精巣）に分類された。
alkbh5-1の発現量が未成熟なメスで未成熟なオスよりも高いことに基づき、15匹のメスと18匹のオスの視床下部総RNA中のm6Aの割合を測定した。
オス：0.092 ± 0.021 %、メス：0.094 ± 0.026 %、p値 = 0.811（t検定分析）。

引用

「これらの知見は、マウスで観察されたものと一致しており、alkbh5-1とythdf1-3の同一の発現パターンは、どちらもメスの視床下部でより高い発現を示しており、サケにおいてもマウスで観察されたものと同様の制御的な関連性が示唆される。」
「m6A RNA修飾は、水産養殖種の外来遺伝子配列に影響を与えることなく、特定の表現型を可逆的に修飾する可能性を秘めているため、さらなる進歩を可能にするかもしれない。」

抽出されたキーインサイト

Hypothalamic expression analysis of m6A RNA methylation associated genes suggests a potential role of epitransciptomics in sexual maturation of Atlantic salmon

by Ehsan Pashay... 場所 arxiv.org 10-28-2024

https://arxiv.org/pdf/2410.19508.pdf

深掘り質問

サケ以外の魚種においても、ythdf2-2の発現レベルと性成熟のタイミングとの関連性は同様に見られるのだろうか？

現時点では、ythdf2-2の発現レベルと性成熟タイミングの関連性について、サケ以外の魚種で同様の報告は確認されていません。
しかし、ythdf2遺伝子はゼブラフィッシュにおいても母性mRNAの分解に重要な役割を果たしていることが示唆されており (Zhao et al., 2017)、性成熟という生物学的プロセスにおいても重要な役割を担っている可能性はあります。
性成熟タイミングの制御は、多くの魚種にとって、特に養殖業において経済的に重要な要素です。
ythdf2-2の発現レベルの調節が、他の魚種においても性成熟タイミングの制御に有効な手段となり得るかどうかを検証するためには、更なる研究が必要です。
具体的には、様々な魚種を対象とした、ythdf2-2の発現レベルと性成熟タイミングの関係、ythdf2-2の標的mRNAの同定、ythdf2-2の機能阻害/活性化実験などが考えられます。

視床下部以外の組織、例えば性腺においても、m6A RNAメチル化関連遺伝子の発現は性成熟と関連しているのだろうか？

はい、性腺においてもm6A RNAメチル化関連遺伝子の発現が性成熟と関連している可能性は高いと考えられています。
実際に、先行研究において、マウスやゼブラフィッシュの性腺でm6A RNAメチル化が、精子形成や卵母細胞の成熟に重要な役割を果たしていることが示されています (Lasman et al., 2020; Li et al., 2021; Xia et al., 2018)。
視床下部は、性ホルモンの分泌を制御する gonadotropin-releasing hormone (GnRH) を分泌するなど、性成熟の開始に重要な役割を果たす脳の部位です。
一方、性腺は性ホルモンの産生や配偶子の形成など、性成熟の進行に直接的に関与する器官です。
このことから、m6A RNAメチル化は、視床下部における性成熟開始の制御、性腺における性成熟の進行の制御、という異なる段階で重要な役割を果たしている可能性が考えられます。
今後、視床下部と性腺におけるm6A RNAメチル化の関連性を明らかにするため、組織特異的なm6A RNAメチル化の解析や、標的mRNAの同定、性成熟過程における動的な変化の解析などが重要となるでしょう。

m6A RNAメチル化を人為的に制御することで、サケの性成熟を制御できるようになるのだろうか？

m6A RNAメチル化を人為的に制御することで、サケの性成熟を制御できる可能性はありますが、現時点では更なる研究が必要です。
もし、特定のm6A RNAメチル化関連遺伝子の発現や活性を制御する方法を開発できれば、サケの性成熟を人為的にコントロールできる可能性があります。
例えば、ythdf2-2の発現や活性を阻害することで、性成熟を遅延させ、養殖における大型化や、未成熟魚の割合を増やすことができるかもしれません。
しかしながら、m6A RNAメチル化は細胞内の様々なプロセスに関与しているため、その人為的な制御は予期せぬ副作用を引き起こす可能性も否定できません。
性成熟制御のための安全かつ効果的な方法を開発するためには、m6A RNAメチル化のメカニズムや、標的mRNAの網羅的な解析、オフターゲット効果の評価など、多角的な研究が必要不可欠です。