マウスにおけるサイクリン依存性キナーゼ8および19のノックアウトによるサイクリンCの枯渇と精子形成および男性不妊の抑制

핵심 개념

サイクリン依存性キナーゼ8および19のダブルノックアウトにより、サイクリンCが枯渇し、精子形成と男性不妊が引き起こされる。

초록

本研究では、サイクリン依存性キナーゼ8(CDK8)とCDK19のダブルノックアウト(DKO)マウスを初めて作出し、その表現型を解析した。DKOオス個体では生殖器官が萎縮し、不妊となることが明らかになった。

DKOマウスでは、精子形成が減数分裂I期の pachytene 期で停止していた。テストステロンレベルは低下していたが、黄体形成ホルモンの量に変化はなかった。一細胞RNA sequencingの結果、ライディッヒ細胞における ステロイド合成関連遺伝子(Cyp17a1、Star、Fads)の発現が著しく低下していることが示された。一方、セルトリ細胞では細胞骨格とセルトリ-精子細胞間の接着に関連する遺伝子の発現変化が認められた。

DKOによる表現型は、CDK8/19の酵素活性阻害では再現されず、むしろCcnCの枯渇が主な原因と考えられる。CDK8/19はCcnCの安定化に重要な役割を果たしており、この機能が精子形成の維持に必要であることが示唆された。

통계

Cyp17a1遺伝子の発現は10倍以上減少していた。
Star、Fads2、Lcn2、Sult1e1などの遺伝子発現も2倍以上減少していた。
テストステロン濃度は低下していたが、黄体形成ホルモン濃度に変化はなかった。

인용구

"DKO、すなわちCDK8とCDK19の両方のノックアウトにより、サイクリンCが枯渇する"
"DKOマウスでは、精子形成が減数分裂I期のpachytene期で停止していた"
"DKOによる表現型は、CDK8/19の酵素活性阻害では再現されず、むしろCcnCの枯渇が主な原因と考えられる"

핵심 통찰 요약

Knockout of cyclin dependent kinases 8 and 19 leads to depletion of cyclin C and suppresses spermatogenesis and male fertility in mice

by Bruter,A. V.... 게시일 www.biorxiv.org 11-05-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.11.04.564913v3

더 깊은 질문

CDK8/19以外の因子がサイクリンCの安定化に関与している可能性はないか?

CDK8/19以外の因子がサイクリンCの安定化に関与している可能性は考えられます。先行研究では、CDK8/19がサイクリンCの安定化を介して機能することが示されていますが、サイクリンCはCDK8/19以外の因子によっても安定化される可能性があります。特に、サイクリンCはCDK8/19によってプロテアソームによる分解から保護されていますが、他の因子がこの安定化プロセスに関与している可能性があります。さらなる研究が必要ですが、CDK8/19以外の因子がサイクリンCの安定化に寄与している可能性を考慮することが重要です。

CDK8/19の酵素活性非依存的な機能がどのように精子形成に関与しているのか?

CDK8/19の酵素活性非依存的な機能が精子形成にどのように関与しているかについては、いくつかの仮説が考えられます。CDK8/19はサイクリンCの安定化を介して機能し、この安定化はCDK8/19の酵素活性に依存しない可能性があります。精子形成において、CDK8/19はサイクリンCを介して特定の遺伝子の発現を調節し、ステロイド合成経路などの重要な遺伝子の発現を制御することが示唆されています。したがって、CDK8/19の酵素活性非依存的な機能は、サイクリンCの安定化を通じて精子形成に重要な役割を果たしている可能性があります。さらなる研究が必要ですが、このメカニズムの詳細を理解することが重要です。

ステロイド合成経路以外にも、CDK8/19/CcnC複合体が精子形成に影響を及ぼす機序はないか?

ステロイド合成経路以外にも、CDK8/19/CcnC複合体が精子形成に影響を及ぼす機序がある可能性があります。CDK8/19はサイクリンCと結合して機能し、これによって転写の調節が行われます。精子形成において、CDK8/19/CcnC複合体は特定の遺伝子の発現を制御し、精子形成に必要なプロセスに影響を与える可能性があります。また、CDK8/19は他の転写因子のリン酸化を介して転写を調節することが知られており、これも精子形成に影響を与える要因となる可能性があります。したがって、ステロイド合成経路以外にも、CDK8/19/CcnC複合体が精子形成に影響を及ぼす機序が存在する可能性があります。さらなる研究が必要ですが、このメカニズムを理解することが重要です。