グラム陰性細菌を選択的に殺傷する新規抗菌ペプチドの発見：ヘパリノームからの探索

핵심 개념

ヘパリン結合タンパク質には、リポ多糖(LPS)との結合能と選択的なグラム陰性菌に対する強力な抗菌活性を示す暗号化された新規抗菌ペプチドが存在する。

초록

本研究では、ヘパリン結合タンパク質(HBP)に含まれる暗号化された抗菌ペプチドを同定し、その特性を明らかにした。

• HBPの82%に潜在的な抗菌ペプチド領域が存在し、多くがヘパリン結合部位と重複していることが示された。
• 5つの候補ペプチド(HBP1-5)を合成し、強いヘパリン結合能と選択的なグラム陰性菌に対する高い抗菌活性を確認した。
• 特にHBP-5は、ヘパリンおよびLPSに対する高い親和性と、グラム陰性菌に対する優れた抗菌活性を示した。
• 構造解析の結果、ペプチドがLPSやヘパリンと結合すると、抗菌活性に有利な構造変化を示すことが明らかになった。
• これらの結果は、HBPが新規抗菌ペプチドの供給源となり得ることを示唆している。特にHBP-5は、グラム陰性菌感染症に対する新しい治療薬候補となる可能性がある。

통계

HBP-4とHBP-5は、LL-37と同等のLPS結合能を示した。
HBP-5は、大腸菌に対して6.3 μMの濃度で速やかな殺菌活性を示した。
HBP-5のマウス細胞に対する半数致死濃度(LC50)は、大腸菌に対する最小阻害濃度(MIC)の50-800倍であり、優れた選択性を示した。

인용구

"ヘパリン結合タンパク質は新規抗菌ペプチドの供給源となり得る"
"特にHBP-5は、グラム陰性菌感染症に対する新しい治療薬候補となる可能性がある"

핵심 통찰 요약

Mining the heparinome for cryptic antimicrobial peptides that selectively kill gram-negative bacteria

by Sandin Garci... 게시일 www.biorxiv.org 10-22-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.10.19.563059v2

더 깊은 질문

グラム陰性菌以外の細菌に対する本ペプチドの活性はどのように評価できるか?

このペプチドの他の細菌に対する活性を評価するためには、さまざまな細菌株を対象として最小阻止濃度（MIC）および最小殺菌濃度（MBC）を測定することが重要です。これにより、ペプチドが異なる種類の細菌に対してどの程度効果的であるかを評価できます。特に、グラム陽性菌と比較して、グラム陰性菌に対する活性が高いことが示唆されているため、このペプチドが異なる種類の細菌に対してどのように作用するかを明らかにするための包括的な評価が必要です。さらに、臨床分離株に対する活性も評価することで、このペプチドが耐性菌に対してどのように機能するかを理解することが重要です。

HBPに含まれる抗菌ペプチドの発現制御機構はどのようなものか?

HBPに含まれる抗菌ペプチドの発現制御機構は、宿主のプロテアーゼによるペプチドの切断と放出に関連しています。これらのペプチドは、通常はタンパク質内に隠されており、炎症や凝固などの出来事中に宿主プロテアーゼによって切断され、抗菌活性を発揮します。例えば、血栓形成に関与するタンパク質であるトロンビンは、全体のタンパク質自体には抗菌活性がないものの、切断されたC末端に強力で広範な活性を示すことが知られています。このように、HBPに含まれる抗菌ペプチドは、特定の状況下でプロテアーゼによって切断され、感染を予防するために放出されることが重要です。

本研究で明らかになった知見は、他の宿主防御タンパク質の探索にどのように応用できるか?

本研究で得られた知見は、他の宿主防御タンパク質の探索においても応用可能です。特に、GAG結合タンパク質が新しい抗菌ペプチドの源となり得ることが示唆されています。このようなタンパク質は、GAGとリポ多糖（LPS）の類似性を考慮すると、LPS認識を促進し、グラム陰性菌の外膜と相互作用する可能性があります。したがって、他の宿主防御タンパク質にも同様の抗菌ペプチドが含まれている可能性があり、これらのタンパク質を探索して新しい抗菌剤を見つけるための手掛かりとして本研究の知見を活用することができます。