대규모 단일 분자 추적을 통한 약물 상호작용 및 세포 기전 규명

핵심 개념

단일 분자 추적 기술을 활용하여 대규모로 단백질 동역학을 측정함으로써 약물의 작용 기전과 세포 내 상호작용을 규명할 수 있다.

초록

이 연구에서는 고속 단일 분자 추적(htSMT) 기술을 개발하여 단백질 동역학을 대규모로 측정할 수 있는 플랫폼을 구축하였다. 이를 통해 에스트로겐 수용체(ER)의 동역학을 분석하고 다양한 화합물 라이브러리를 스크리닝하였다.

htSMT 플랫폼의 성능을 검증하기 위해 먼저 ER, AR, GR, PR 등 스테로이드 호르몬 수용체의 동역학을 측정하였다. 리간드 결합 시 이들 수용체의 크로마틴 결합이 크게 증가하는 것을 확인하였다.

이어서 5,067개의 생물활성 화합물 라이브러리를 스크리닝하여 ER 동역학에 영향을 미치는 239개의 화합물을 발견하였다. 이 중에는 알려진 ER 조절제뿐만 아니라 HSP90, 프로테아좀, CDK, mTOR 등 다양한 세포 경로를 표적하는 화합물들이 포함되어 있었다. 이를 통해 ER 동역학이 복잡한 단백질 상호작용 네트워크에 의해 조절됨을 확인하였다.

또한 htSMT를 통해 측정한 ER 동역학 변화와 세포 증식 억제 효과 간의 상관관계를 분석하였다. 그 결과 ER 동역학 변화가 세포 증식 억제 효과를 더 잘 예측할 수 있음을 보여주었다. 이는 htSMT가 약물 개발 과정에서 유용한 정보를 제공할 수 있음을 시사한다.

종합하면, 이 연구는 단백질 동역학을 대규모로 측정할 수 있는 htSMT 기술을 개발하고 이를 활용하여 약물의 작용 기전과 세포 내 상호작용을 규명하였다. 이는 약물 개발 과정에서 새로운 접근법을 제시한다.

통계

에스트로겐 처리 시 에스트로겐 수용체의 크로마틴 결합 비율이 34%에서 87%로 증가한다.
에스트로겐 수용체의 자유 확산 계수는 3.4 - 4.3 μm2/s 범위이다.
에스트로겐 수용체의 크로마틴 결합 비율은 리간드에 따라 다양하게 나타난다(AR 35%, GR 50%, PR 60%).

인용구

"단일 분자 추적은 단백질 상호작용, 세포 내 소기관 간 통신, 핵 구조, 전사 조절 등 다양한 세포 현상을 조사하는 데 유용하다."
"단백질 동역학 측정 자체가 단백질 기능을 이해하는 데 도움이 될 수 있다."
"단일 분자 추적을 대규모로 적용하면 복잡한 다성분 시스템을 분석하고 단백질 동역학에 영향을 미치는 화합물을 발견할 수 있다."

핵심 통찰 요약

A high-throughput platform for single-molecule tracking identifies drug interaction and cellular mechanisms

by McSwiggen,D.... 게시일 www.biorxiv.org 01-06-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.01.05.522916v4

더 깊은 질문

에스트로겐 수용체 동역학에 영향을 미치는 다른 세포 내 경로는 무엇이 있을까?

에스트로겐 수용체 동역학에 영향을 미치는 다른 세포 내 경로에는 여러 가지가 있습니다. 예를 들어, HSP90와 프로테아좀 억제제는 에스트로겐 수용체의 역학에 영향을 줄 수 있습니다. HSP90는 많은 단백질을 책임지는 채퍼론으로, HSP90 억제제는 에스트로겐 수용체의 역학을 변화시킵니다. 또한, 사이클린 의존성 키나제(CDK)나 mTOR 억제제는 에스트로겐 수용체의 동역학을 변화시킬 수 있습니다. 이러한 경로들은 에스트로겐 수용체와 상호작용하여 간접적으로 에스트로겐 수용체의 역학을 조절할 수 있습니다.

단일 분자 추적 기술을 다른 단백질 시스템에 적용하면 어떤 새로운 통찰을 얻을 수 있을까?

단일 분자 추적 기술을 다른 단백질 시스템에 적용하면 새로운 통찰을 얻을 수 있습니다. 이 기술을 활용하면 단백질의 동역학을 실시간으로 관찰할 수 있으며, 이를 통해 단백질의 활동과 상호작용에 대한 깊은 이해를 얻을 수 있습니다. 또한, 이 기술을 사용하면 다른 단백질 시스템에서의 단백질 운동을 정량적으로 측정하고, 단백질의 활성과 상호작용에 대한 새로운 통찰을 얻을 수 있습니다. 이를 통해 단백질의 기능과 조절 메커니즘을 더 잘 이해할 수 있으며, 새로운 치료제나 바이오마커를 발견하는 데 도움이 될 수 있습니다.

단일 분자 추적 데이터와 다른 오믹스 데이터를 통합하면 단백질 상호작용 네트워크를 더 깊이 있게 이해할 수 있을까?

단일 분자 추적 데이터와 다른 오믹스 데이터를 통합하면 단백질 상호작용 네트워크를 더 깊이 있게 이해할 수 있습니다. 단일 분자 추적 데이터는 단백질의 운동과 상호작용을 정밀하게 측정할 수 있으며, 이를 통해 특정 단백질의 동역학을 이해할 수 있습니다. 다른 오믹스 데이터는 단백질의 발현, 조절, 상호작용 등 다양한 측면을 다루며, 이러한 데이터를 통합하면 단백질 상호작용 네트워크를 더 깊이 있게 이해할 수 있습니다. 이를 통해 단백질 간의 복잡한 관계와 신호전달 경로를 파악하고, 생물학적 프로세스를 종합적으로 이해할 수 있습니다. 이러한 통합 접근법은 새로운 치료법이나 질병 메커니즘을 발견하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다.