핵심 개념
AARS1과 AARS2는 세포 내 l-락테이트 센서로 작용하여 cGAS의 락틸화와 불활성화를 매개한다.
초록
이 연구는 l-락테이트가 단백질 락틸화를 통해 세포 기능을 조절하는 과정을 규명했다. 연구진은 AARS1과 AARS2가 l-락테이트를 감지하고 ATP 의존적으로 cGAS를 락틸화하여 불활성화시킨다는 것을 밝혀냈다.
구체적으로, AARS1/2는 미세몰 수준의 l-락테이트 결합 친화도를 가지며, 직접적으로 cGAS를 락틸화한다. 이를 통해 cGAS의 액체-액체 상 분리와 DNA 감지 기능이 억제된다. 또한 AARS2가 l-락테이트 존재 시 cGAS와 결합하여 이 과정을 매개한다.
이러한 락틸화 기전은 생물체 수준에서도 관찰되었는데, 마우스 실험에서 락틸화 모방 돌연변이는 cGAS를 억제하고 락틸화 저항성 돌연변이는 이를 보호하는 것으로 나타났다. 더불어 MCT1 차단제 투여가 스트레스 상황에서 cGAS 락틸화를 억제하고 선천면역 감시를 회복시켜 바이러스 복제를 억제하는 것으로 확인되었다.
종합하면, AARS1/2는 진화적으로 보존된 l-락테이트 센서이자 락틸화 효소로, 이를 통해 cGAS의 불활성화와 면역 회피를 매개한다. 이는 대사와 면역의 연계 기전을 보여주는 중요한 발견이다.
통계
AARS1과 AARS2는 l-락테이트에 대해 미세몰 수준의 결합 친화도를 가진다.
AARS2는 l-락테이트 존재 시 cGAS와 결합한다.
락틸화 모방 돌연변이는 cGAS를 억제하고, 락틸화 저항성 돌연변이는 이를 보호한다.
MCT1 차단제 투여는 스트레스 상황에서 cGAS 락틸화를 억제하고 선천면역 감시를 회복시켜 바이러스 복제를 억제한다.
인용구
"AARS1/2 and the evolutionarily conserved Escherichia coli orthologue AlaRS bind to l-lactate with micromolar affinity and they directly catalyse l-lactate for ATP-dependent lactylation on the lysine acceptor end."
"In response to l-lactate, AARS2 associates with cyclic GMP–AMP synthase (cGAS) and mediates its lactylation and inactivation in cells and in mice."
"By establishing a genetic code expansion orthogonal system for lactyl-lysine incorporation, we demonstrate that the presence of a lactyl moiety at a specific cGAS amino-terminal site abolishes cGAS liquid-like phase separation and DNA sensing in vitro and in vivo."