숙주 대식세포 내에서 복제를 위해 Salmonella는 숙주 및 박테리아 유래 β-alanine을 이용한다

핵심 개념

살모넬라는 숙주 대식세포 내에서 복제하기 위해 숙주 또는 박테리아 스스로 생성하는 β-alanine을 활용하며, 이는 아연 흡수를 증가시켜 살모넬라의 세포내 복제 및 병원성을 촉진한다.

초록

살모넬라, 숙주 및 자체 생산 β-alanine 활용하여 대식세포 내 복제

본 연구 논문은 살모넬라가 숙주 대식세포 내에서 효과적으로 복제하기 위해 숙주 유래 및 자체적으로 생산하는 β-alanine을 이용하는 기전을 밝혔다.

β-alanine, 살모넬라 세포내 복제 및 병원성에 필수적

연구진은 표적 대사체 프로파일링, in vitro 및 in vivo 감염 분석을 통해 살모넬라 감염 시 대식세포 내 β-alanine 농도가 감소하는 것을 확인했다. 살모넬라 감염 후 대식세포 내 26가지 유리 아미노산을 분석한 결과, β-alanine을 포함한 5가지 아미노산의 농도가 유의미하게 감소했다. 또한, 살모넬라의 β-alanine 합성에 필수적인 유전자인 panD의 발현이 대식세포 내에서 증가하는 것을 확인했다. panD 유전자를 제거한 돌연변이 살모넬라(ΔpanD)는 대식세포 내에서 복제 능력이 감소했으며, 쥐의 간과 비장에서의 군집화 또한 감소했다.

β-alanine, 아연 운반체 유전자 발현 증가시켜 병원성 촉진

추가 연구를 통해 β-alanine이 아연 운반체 유전자인 znuABC의 발현을 증가시켜 살모넬라의 아연 흡수를 촉진하고, 이는 세포내 복제 및 병원성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. ΔpanD 돌연변이주의 전사체 분석 결과, 아연 운반체 유전자를 포함한 여러 대사 경로 관련 유전자의 발현이 감소했다. 또한, ΔpanDΔznuA 이중 돌연변이주의 생성 및 감염 실험을 통해 panD 유전자의 병원성 기여는 znuA 유전자에 의존적임을 확인했다.

panD 유전자, 살모넬라 감염 억제 위한 잠재적 표적

결론적으로, 본 연구는 살모넬라가 숙주 및 자체 생산 β-alanine을 활용하여 대식세포 내에서 효과적으로 복제하고 병원성을 발휘하는 기전을 규명했다. 특히, β-alanine 합성 경로의 핵심 유전자인 panD는 살모넬라 감염을 억제하기 위한 새로운 약물 표적으로서의 가능성을 제시한다.

통계

살모넬라 감염 후 대식세포 내에서 26가지 유리 아미노산을 분석한 결과, β-alanine을 포함한 5가지 아미노산의 농도가 유의미하게 감소했다.
panD 유전자를 제거한 돌연변이 살모넬라(ΔpanD)는 대조군에 비해 대식세포 내에서 20시간 후 2.4배 감소한 복제 능력을 보였다.
ΔpanD 돌연변이주는 대조군에 비해 쥐의 간과 비장에서의 군집화가 유의미하게 감소했으며, 생존율은 증가했다.
ΔznuA 돌연변이주는 대조군에 비해 쥐의 간과 비장에서의 군집화가 유의미하게 감소했으며, 체중 감소 또한 적었다.
ΔpanDΔznuA 이중 돌연변이주는 ΔznuA 돌연변이주에 비해 쥐의 간과 비장에서의 군집화가 유의미하게 감소했으며, 체중 감소 또한 적었다.

인용구

"β-alanine은 모든 생물체에 존재하는 유일한 자연 발생 β-아미노산이다."
"본 연구에서는 표적 대사체 프로파일링, in vitro 및 in vivo 감염 분석, 그리고 여러 다른 분자 기술을 사용하여 β-alanine의 활용이 숙주 대식세포 내에서 살모넬라 복제 및 쥐에서의 병원성에 필수적임을 입증했다."
"이러한 결과는 β-alanine 합성이 대식세포 내에서 살모넬라 복제에 중요하다는 것을 시사한다."
"종합적으로, 이러한 데이터는 β-alanine이 아연 운반체 유전자의 발현을 증가시켜 생체 내에서 살모넬라의 병원성을 촉진한다는 것을 나타낸다."
"이러한 데이터는 β-alanine이 아연 운반체 유전자의 발현을 증가시켜 대식세포 내에서 살모넬라 복제를 촉진한다는 것을 나타낸다."

핵심 통찰 요약

Salmonella exploits host- and bacterial-derived β-alanine for replication inside host macrophages

by Ma,S., Yang,... 게시일 www.biorxiv.org 10-07-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.07.616983v1

더 깊은 질문

β-alanine 흡수를 차단하는 것이 살모넬라 감염 치료를 위한 효과적인 전략이 될 수 있을까?

살모넬라 감염 치료를 위해 β-alanine 흡수를 차단하는 전략은 이론적으로는 가능성이 있지만, 몇 가지 고려해야 할 사항들이 있습니다.
장점:

표적 특이성: 본문에서 살모넬라는 β-alanine을 흡수하기 위해 E. coli와는 다른, 아직 밝혀지지 않은 특정 수송체를 사용한다고 언급되었습니다. 이 수송체를 표적으로 한다면, 숙주 세포의 β-alanine 흡수에는 영향을 주지 않고 살모넬라의 β-alanine 흡수만 선택적으로 차단할 수 있을 가능성이 있습니다.
세포 내 복제 억제: 연구 결과 β-alanine 흡수 차단은 살모넬라의 세포 내 복제를 효과적으로 억제하는 것으로 나타났습니다. 이는 살모넬라 감염의 심각성을 줄이는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다.
고려 사항:

대체 경로: 살모넬라는 panD 유전자를 통한 de novo β-alanine 합성 능력도 가지고 있습니다. β-alanine 흡수를 차단하더라도, 살모넬라가 panD 유전자 발현을 증가시켜 β-alanine을 자체적으로 생산할 가능성을 배제할 수 없습니다.
숙주 미생물: 인체 내 미생물 또한 β-alanine을 생성하고 사용합니다. β-alanine 흡수를 차단하는 치료법은 장내 미생물 군집에 예상치 못한 영향을 미칠 수 있으며, 이는 숙주의 건강에 부정적인 결과를 초래할 수 있습니다.
결론:
β-alanine 흡수 차단은 살모넬라 감염 치료를 위한 유망한 전략이 될 수 있지만, 위에서 언급한 고려 사항들을 반드시 고려해야 합니다. 특히 살모넬라의 β-alanine 흡수 기작을 명확히 밝혀내고, 숙주 미생물에 미치는 영향을 최소화하는 방안을 모색하는 것이 중요합니다. 또한, panD 유전자를 표적으로 하는 치료법과 병행하여 β-alanine 합성과 흡수를 모두 차단하는 전략을 고려해 볼 수 있습니다.

숙주 유래 β-alanine을 이용하지 못하는 살모넬라 돌연변이주의 경우 다른 영양소를 이용하여 세포내 복제를 할 수 있을까?

네, 숙주 유래 β-alanine을 이용하지 못하는 살모넬라 돌연변이주의 경우 다른 영양소를 이용하여 세포 내 복제를 할 가능성이 있습니다.

다양한 영양소 이용: 살모넬라는 세포 내에서 생존하고 복제하기 위해 다양한 영양소를 활용하는 것으로 알려져 있습니다. 실제로 본문에서도 살모넬라가 포도당, 아스파라긴산염, 아스파라긴 등을 이용한다는 연구 결과가 언급되었습니다.
대사 경로의 유연성: 살모넬라는 환경 변화에 따라 대사 경로를 유연하게 조절하는 능력을 가지고 있습니다. 따라서 β-alanine을 이용할 수 없는 경우, 다른 영양소의 흡수 및 대사를 증가시키는 방향으로 대사 경로를 변화시켜 생존 및 복제를 이어갈 수 있습니다.
다른 유전자 발현 조절: 살모넬라는 특정 영양소의 결핍에 반응하여 특정 유전자의 발현을 조절할 수 있습니다. 예를 들어, β-alanine이 부족한 경우, 다른 영양소의 흡수, 수송, 대사에 관여하는 유전자의 발현을 증가시켜 부족한 β-alanine을 대체할 수 있습니다.
추가 연구 방향:

숙주 유래 β-alanine을 이용하지 못하는 살모넬라 돌연변이주를 이용하여 어떤 영양소를 주요하게 활용하는지, 그리고 어떤 대사 경로를 활성화시키는지 규명하는 연구가 필요합니다.
살모넬라의 유전자 발현 패턴을 분석하여 β-alanine 결핍에 반응하여 발현이 변화하는 유전자들을 탐색하고, 이들의 기능을 규명하는 연구가 필요합니다.
이러한 연구들을 통해 살모넬라의 영양소 이용 및 대사 경로에 대한 이해를 높이고, 새로운 감염 치료 전략 개발에 활용할 수 있을 것입니다.

인체 내 미생물의 β-alanine 대사 조절을 통해 살모넬라 감염에 대한 저항성을 높일 수 있을까?

인체 내 미생물의 β-alanine 대사 조절을 통해 살모넬라 감염에 대한 저항성을 높일 수 있는 가능성은 존재하지만, 아직까지 명확하게 밝혀진 바는 없습니다.
가능성:

영양소 경쟁: 인체 내 미생물 중 일부는 살모넬라와 마찬가지로 β-alanine을 필요로 합니다. 따라서 특정 미생물의 β-alanine 대사를 촉진시켜 경쟁적으로 살모넬라의 β-alanine 이용을 제한하고, 성장과 증식을 억제할 수 있을 가능성이 있습니다.
면역 조절: 일부 연구 결과에 따르면, β-alanine은 면역 세포의 기능을 조절하는 데 관여할 수 있습니다. 따라서 인체 내 미생물의 β-alanine 대사를 조절하여 숙주의 면역 반응을 활성화시키고, 살모넬라 감염에 대한 저항성을 높일 수 있을 가능성도 있습니다.
장내 환경 변화: 인체 내 미생물의 β-alanine 대사는 장내 환경, 특히 pH 및 담즙산 농도에 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 변화는 살모넬라의 생존 및 증식에 불리한 환경을 조성하여 감염을 예방하거나 억제하는 데 기여할 수 있습니다.
추가 연구 필요성:

인체 내 미생물 중 β-alanine을 생성하거나 이용하는 미생물 종을 규명하고, 이들의 대사 활성과 살모넬라 감염 사이의 상관관계를 밝히는 연구가 필요합니다.
특정 미생물의 β-alanine 대사 조절이 숙주의 면역 반응에 미치는 영향을 평가하고, 살모넬라 감염에 대한 저항성을 증가시키는지 확인하는 연구가 필요합니다.
장내 환경 변화와 살모넬라 감염 사이의 연관성을 규명하고, 미생물의 β-alanine 대사 조절을 통해 장내 환경을 조절하여 살모넬라 감염을 예방하거나 치료할 수 있는지 확인하는 연구가 필요합니다.
결론:
인체 내 미생물의 β-alanine 대사 조절을 통한 살모넬라 감염 저항성 증가는 아직은 불확실하지만, 잠재력이 있는 분야입니다.
추가적인 연구를 통해 미생물 β-alanine 대사와 살모넬라 감염 사이의 복잡한 상호 작용을 이해하고, 이를 바탕으로 새로운 감염 예방 및 치료 전략을 개발할 수 있을 것으로 기대됩니다.