Belangrijkste concepten
本稿では、従来の構造ベース創薬にシステム生物学的視点を統合することで、標的特異性の高い低分子創薬を実現する新しい手法「システム構造ベース創薬(SSBDD)」を提案する。
Samenvatting
システム生物学に基づく構造ベース創薬:標的特異性の向上
本稿は、従来の構造ベース創薬(SBDD)の限界を克服し、標的特異性の高い低分子創薬を実現する新しい手法「システム構造ベース創薬(SSBDD)」を提案する研究論文である。
本研究は、特定のタンパク質間相互作用(PPI)を標的としつつ、類似タンパク質への結合を最小限に抑える、標的特異性の高い低分子を設計することを目的とする。
SSBDDは、バイオインフォマティクスによる標的同定と、非微分可能な拡散ガイダンスに基づく低分子生成という2つの主要なプロセスから構成される。
標的同定
システム生物学データを用いた結合解析:進化分析とドッキングシミュレーションにより、標的となるPPI候補を特定し、結合部位を予測する。
競合する受容体のポケット同定:標的と共通のリガンドに結合する可能性のある、経路内の他のタンパク質についても同様の解析を行い、回避すべき結合ポケットを特定する。
非微分可能な拡散ガイダンスに基づく低分子生成
DiffDock-Pocketをガイダンス関数として使用:生成された低分子の結合親和性を評価し、標的ポケットへの結合親和性が高く、競合ポケットへの親和性が低い分子を生成するようにガイダンスする。
非微分可能なガイダンス関数の勾配を近似:有限差分法を用いて、DiffDock-Pocketの信頼度予測の勾配を近似する。
チェックポイント機構による逆方向ガイダンス:各逆方向拡散ステップにおいて、生成された低分子のQEDスコアに基づいてチェックポイントを設定し、最もスコアの高い分子を基に以降の生成をガイドする。