C-Cケモカイン受容体4の欠損は、マウスの初期アテローム性動脈硬化症を悪化させる

Grunnleggende konsepter

C-Cケモカイン受容体4（CCR4）は、制御性T細胞（Treg）の動脈壁への遊走と炎症性Th1細胞応答の抑制を媒介することで、アテローム性動脈硬化症の初期段階を抑制する重要な役割を果たしている。

Sammendrag

研究の背景

• アテローム性動脈硬化症は、慢性炎症とT細胞免疫応答の調節不全が重要な役割を果たす疾患である。
• C-Cケモカイン受容体4（CCR4）は、炎症組織へのT細胞の動員に関与することが知られているが、アテローム性動脈硬化症における役割は不明瞭であった。

研究方法

• アポリポ蛋白質E欠損（Apoe−/−）マウスとCCR4欠損Apoe−/−（Ccr4−/−Apoe−/−）マウスを用いて、初期アテローム性動脈硬化症の発症に対するCCR4欠損の影響を検討した。
• フローサイトメトリー、免疫組織化学、遺伝子発現解析、T細胞抑制アッセイ、Treg移入実験などを実施した。

研究結果

• CCR4は主にCD4+Foxp3+ Tregに発現し、そのリガンドであるCCL17とCCL22は末梢リンパ節とアテローム性動脈硬化病変で発現していた。
• Ccr4−/−Apoe−/−マウスでは、Apoe−/−マウスと比較して、大動脈洞におけるアテローム性動脈硬化病変のサイズが有意に増加し、炎症性プラークの表現型を示した。
• CCR4欠損は、末梢リンパ組織、傍大動脈リンパ節、およびアテローム性動脈硬化大動脈において、炎症性Th1細胞応答を亢進させた。
• CCR4欠損は、Tregの抑制機能とアテローム性動脈硬化大動脈への遊走を障害し、樹状細胞機能の調節不全を介してTh1細胞を介した免疫応答を亢進させた。
• Treg移入実験により、Treg上のCCR4発現がTh1細胞応答の調節とアテローム性動脈硬化大動脈へのTreg遊走の媒介に重要であることが明らかになった。

結論

• CCR4は、Treg依存的な炎症性T細胞応答の調節を介して、アテローム性動脈硬化症の初期段階を制御する上で重要な役割を果たしている。
• CCR4は、アテローム性動脈硬化症の重要な負の調節因子である可能性がある。

Statistikk

Ccr4−/−Apoe−/−マウスの大動脈洞における平均プラーク面積は、Apoe−/−マウスと比較して有意に増加した（コントロールApoe−/−マウス：1.46 ± 0.50 ×10⁵ μm² 対 Ccr4−/−Apoe−/−：2.04 ± 0.82 ×10⁵ μm²、P<0.05）。
Ccr4−/−Apoe−/−マウスの大動脈病変におけるマクロファージ蓄積は、Apoe−/−マウスと比較して20％増加した。
Ccr4−/−Apoe−/−マウスの大動脈病変におけるCD4+ T細胞浸潤は、Apoe−/−マウスと比較して42％増加した。
CCR4欠損Tregは、in vitro抑制アッセイにおいて、CCR4 inact Tregと比較して抑制機能が有意に低下していた。

Sitater

"Thus, we revealed a previously unrecognized role for CCR4 in controlling the early stage of atherosclerosis via Treg-dependent regulation of proinflammatory T cell responses."
"Our data suggest that CCR4 is an important negative regulator of atherosclerosis."

Viktige innsikter hentet fra

C-C chemokine receptor 4 deficiency exacerbates early atherosclerosis in mice

by Tanaka,T., S... klokken www.biorxiv.org 08-19-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.08.16.608245v1

Dypere Spørsmål

CCR4を標的とした治療法は、ヒトのアテローム性動脈硬化症の予防または治療に有効となり得るか？

マウス実験の結果はCCR4がアテローム性動脈硬化症の初期病変の抑制に重要な役割を果たしていることを示唆していますが、ヒトのアテローム性動脈硬化症の予防または治療標的としてのCCR4の有効性を判断するには、更なる研究が必要です。
有効性を支持する点:

CCR4は、アテローム性動脈硬化症の病態において重要な役割を果たすTh1細胞と制御性T細胞（Treg）のバランスを調節しています。CCR4欠損マウスではTh1細胞応答が増強し、アテローム性動脈硬化症の増悪が見られることから、CCR4を標的とすることでこのバランスを制御できる可能性があります。
マウスモデルだけでなく、ヒトにおいてもアテローム性動脈硬化病変部位におけるTh1細胞とTregの重要性が示唆されています。
CCR4は、免疫細胞の遊走において重要な役割を果たしており、アテローム性動脈硬化症の病変部位への炎症細胞の浸潤を抑制する可能性があります。
課題点:

マウスとヒトでは免疫システムに違いがあるため、マウスで得られた結果がヒトに直接当てはまるとは限りません。
CCR4はTh2細胞やTh17細胞など、他の免疫細胞にも発現しており、CCR4を標的とした治療法はこれらの細胞にも影響を与える可能性があります。Th2細胞やTh17細胞はアレルギー反応や自己免疫疾患など、他の免疫応答にも関与しているため、予期せぬ副作用が生じる可能性も考慮する必要があります。
アテローム性動脈硬化症は多因子疾患であり、CCR4を標的とした治療法単独では十分な効果が得られない可能性があります。
結論:
CCR4を標的とした治療法は、ヒトのアテローム性動脈硬化症の治療戦略として有望な可能性を秘めていますが、その有効性と安全性を評価するためには、ヒトのアテローム性動脈硬化症におけるCCR4の役割、CCR4を標的とした場合の他の免疫細胞への影響、そして長期的な効果と安全性を評価する更なる研究が必要です。

CCR4欠損によるTh1細胞応答の亢進は、アテローム性動脈硬化症以外の疾患にも影響を与える可能性があるか？

その可能性は高いです。CCR4はTh2細胞、Th17細胞、制御性T細胞（Treg）など、様々な免疫細胞に発現しており、Th1細胞応答のみならず、様々な免疫応答を調節しています。CCR4欠損はTh1細胞応答を亢進させることから、Th1細胞が関与する他の疾患にも影響を与える可能性があります。
影響を受ける可能性のある疾患:

自己免疫疾患: 多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患など、Th1細胞が病態に関与する自己免疫疾患では、CCR4欠損により症状が悪化する可能性があります。
感染症: Th1細胞は細胞内感染の防御に重要ですが、過剰なTh1細胞応答は組織傷害を引き起こす可能性があります。CCR4欠損は、特定の感染症に対する感受性や重症化に影響を与える可能性があります。
アレルギー疾患: Th2細胞はアレルギー反応において中心的な役割を果たしますが、CCR4はTh2細胞の遊走にも関与しています。CCR4欠損はTh2細胞の炎症部位への遊走を阻害し、アレルギー反応を抑制する可能性も考えられます。
結論:
CCR4欠損はTh1細胞応答の亢進を介して、アテローム性動脈硬化症以外の疾患にも影響を与える可能性があります。特に、Th1細胞が病態に関与する自己免疫疾患や感染症では、CCR4欠損の影響を考慮する必要があります。

免疫細胞の遊走と炎症応答におけるケモカインシステムの役割は、他の慢性炎症性疾患の病態にどのように関与しているのだろうか？

ケモカインシステムは、免疫細胞の遊走を制御することで、様々な慢性炎症性疾患の病態に深く関与しています。ケモカインは、特定のケモカイン受容体を発現する免疫細胞を炎症部位に誘導し、炎症反応の開始と維持に寄与します。
慢性炎症性疾患におけるケモカインシステムの役割:

細胞の動員: ケモカインは、白血球を血管外に遊出させ、炎症部位に誘導します。このプロセスは、慢性炎症性疾患における炎症細胞の浸潤に不可欠です。
免疫細胞の活性化: ケモカインは、免疫細胞上の受容体に結合することで、細胞内シグナル伝達経路を活性化し、炎症性サイトカインの産生や細胞傷害活性を増強します。
免疫細胞の分化: ケモカインは、特定のT細胞サブセットの分化を誘導する可能性があります。例えば、CCL22は制御性T細胞（Treg）の分化を促進することが知られています。
具体的な疾患例:

関節リウマチ: 関節リウマチでは、CCL2、CCL3、CCL5などのケモカインが、マクロファージやT細胞を関節に誘導し、炎症と組織破壊を促進します。
炎症性腸疾患: 炎症性腸疾患では、CCL20やCCL25などのケモカインが、炎症性腸疾患の病変部位へのリンパ球の遊走を促進し、慢性的な炎症を維持します。
喘息: 喘息では、CCL11やCCL24などのケモカインが、好酸球を気道に誘導し、気道炎症や過剰な粘液産生を引き起こします。
結論:
ケモカインシステムは、免疫細胞の遊走、活性化、分化を制御することで、慢性炎症性疾患の病態において重要な役割を果たしています。ケモカインまたはケモカイン受容体を標的とした治療法は、これらの疾患の治療に有効な戦略となる可能性があります。