探討乳酸脫氫酶對癌細胞糖酵解、三羧酸循環和氧化磷酸化的調控機制及其影響

Główne pojęcia

乳酸脫氫酶的抑制通過動力學和熱力學機制調控糖酵解、三羧酸循環和氧化磷酸化,從而影響癌細胞的能量代謝。

Streszczenie

本研究探討了乳酸脫氫酶(LDH)對癌細胞代謝的調控機制。研究發現:

1. 單獨敲除LDHA或LDHB對糖酵解、三羧酸循環和氧化磷酸化的影響很小,但LDH抑制劑GNE-140可顯著抑制這些過程。

2. LDH抑制導致細胞內游離NADH濃度增加、游離NAD+濃度降低,降低的NAD+濃度抑制了GAPDH活性,破壞了糖酵解中間體的平衡,進而改變了磷酸果糖激酶1(PFK1)、磷酸甘油酸變位酶(PGAM)等酶催化反應的熱力學狀態,使其更有利於逆向反應,從而抑制糖酵解。

3. LDH抑制不僅抑制糖酵解,也抑制三羧酸循環和氧化磷酸化,主要是通過減少葡萄糖和谷氨酰胺碳進入三羧酸循環,以及減少三羧酸循環中間體的流失。

4. 在缺氧條件下,LDH抑制對糖酵解、能量代謝和氧化還原狀態的影響更加顯著,導致能量危機和細胞死亡。

綜上所述,本研究揭示了LDH對糖酵解、三羧酸循環和氧化磷酸化的精細調控機制,涉及酶動力學和熱力學的動態平衡,為理解代謝調控提供了新的視角。

Statystyki

糖酵解中間體濃度的變化表明,LDH抑制導致GAPDH活性受到抑制。
LDH抑制後,細胞內游離NADH/NAD+比值顯著增加。
LDH抑制後,三羧酸循環中間體的13C標記模式發生變化,表明葡萄糖和谷氨酰胺碳進入三羧酸循環的通量降低。
LDH抑制後,細胞ATP、ADP、AMP濃度顯著降低,NAD+、NADH、NADP+、NADPH濃度也顯著降低。

Cytaty

"LDH抑制導致細胞內游離NADH濃度增加、游離NAD+濃度降低,降低的NAD+濃度抑制了GAPDH活性,破壞了糖酵解中間體的平衡。"
"LDH抑制不僅抑制糖酵解,也抑制三羧酸循環和氧化磷酸化,主要是通過減少葡萄糖和谷氨酰胺碳進入三羧酸循環,以及減少三羧酸循環中間體的流失。"
"在缺氧條件下,LDH抑制對糖酵解、能量代謝和氧化還原狀態的影響更加顯著,導致能量危機和細胞死亡。"

Kluczowe wnioski z

Elucidating the kinetic and thermodynamic insight into regulation of glycolysis by lactate dehydrogenase and its impact on tricarboxylic acid cycle and oxidative phosphorylation in cancer cells

by Zeng,S., Wan... o www.biorxiv.org 06-27-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.06.26.600909v1

Głębsze pytania

LDH抑制對細胞代謝的影響是否因細胞類型而有所不同?

LDH（乳酸脫氫酶）抑制對細胞代謝的影響確實因細胞類型而異。根據研究，LDH的不同亞型（如LDHA和LDHB）在不同細胞類型中的表達和活性存在顯著差異。例如，在HeLa細胞中，LDHA的抑制對於抑制糖解作用和氧化磷酸化（OXPHOS）的影響較為明顯，而在4T1乳腺癌細胞中，LDHA和LDHB對GNE-140的敏感性相似，導致LDH抑制的效果在這些細胞中表現出不同的模式。這表明，細胞類型的不同會影響LDH的活性及其在代謝調控中的角色，進而影響細胞的能量代謝和生存能力。因此，針對不同癌細胞類型的LDH抑制策略需要考慮這些細胞的特異性。

LDH抑制除了影響能量代謝,是否還會影響其他細胞功能?

LDH抑制不僅影響能量代謝，還會對其他細胞功能產生深遠的影響。研究顯示，LDH的抑制會導致細胞內NADH/NAD+比率的改變，這會影響細胞的氧化還原狀態，進而影響細胞的增殖和凋亡。特別是在缺氧環境下，LDH抑制會引發能量危機和紅氧平衡失調，導致癌細胞死亡。此外，LDH的抑制還可能影響細胞的代謝途徑，如氨基酸合成和脂質代謝，這些都與細胞的生長、分化和存活密切相關。因此，LDH的抑制不僅是能量代謝的調控，還涉及到細胞的多種生理功能。

如何利用LDH調控代謝的機制設計更有效的抗癌治療策略?

利用LDH調控代謝的機制設計抗癌治療策略，可以從以下幾個方面入手：

靶向LDH抑制劑的開發：根據LDH在不同癌細胞類型中的表達特徵，開發針對特定LDH亞型的抑制劑，如GNE-140，並評估其在不同細胞類型中的療效，以提高治療的選擇性和有效性。

結合代謝重編程：考慮到LDH抑制會導致能量代謝的改變，將LDH抑制與其他代謝調控劑結合使用，可能會增強抗癌效果。例如，結合使用LDH抑制劑和促進氧化磷酸化的藥物，可能會進一步抑制癌細胞的生長。

個性化治療：根據患者的腫瘤特徵和代謝狀態，制定個性化的治療方案，選擇合適的LDH抑制劑和輔助療法，以提高治療的成功率。

監測代謝指標：在治療過程中，通過監測細胞內的NADH/NAD+比率和其他代謝指標，評估LDH抑制的效果，並根據反應調整治療策略。

通過這些策略，可以更有效地利用LDH在癌細胞代謝中的關鍵角色，設計出更具針對性的抗癌治療方案。