脳動脈サークルの発達過程における血流が血管平滑筋の分化を調節する

Główne pojęcia

血流活性化のトランスクリプション因子klf2aが、脳動脈サークルの血管平滑筋の分化を調節する。

Streszczenie

本研究では、ゼブラフィッシュの脳動脈サークル(CoW)を用いて、血管平滑筋細胞(VSMC)の分化過程を詳細に解析した。

まず、CoWの動脈化は血管内皮細胞(EC)の遊走と形態変化に先行し、その後にpdgfrb陽性の前駆細胞からacta2陽性のVSMCが分化することが分かった。興味深いことに、この分化過程は前方のCoW動脈(CaDI)で早期に始まり、後方のCoW動脈(BCA、PCS)で遅れて進行することが明らかになった。

解析の結果、CaDIでは赤血球速度と壁せん断応力が高く、これが前方から後方へのVSMC分化の時間差を生み出していることが示唆された。in vitroの実験では、脳ペリサイトの培養系において、脈動流がVSMC分化を促進することが確認された。

さらに、血流応答性転写因子klf2aがCoW動脈内皮細胞で前方優位に発現し、klf2aノックダウンによりCaDIでのVSMC分化が遅延することが明らかになった。

以上より、血流活性化のklf2aシグナルが、脳動脈サークルにおけるVSMCの分化過程を調節する重要な機構であることが示された。この知見は、脳血管疾患の治療に向けた血管平滑筋の再分化戦略の開発に寄与すると期待される。

Statystyki

CaDIの赤血球速度は、54時間、3日目、4日目のいずれも他の動脈(BCA、PCS)よりも有意に高かった。
CoW全体の平均壁せん断応力は、54時間から4日目にかけて有意に増加した。
CaDIの壁せん断応力は、54時間、3日目、4日目のいずれも他の動脈(BCA、PCS)よりも有意に高かった。

Cytaty

"血流活性化のトランスクリプション因子klf2aが、脳動脈サークルの血管平滑筋の分化を調節する。"
"血流は脳動脈サークルにおける血管平滑筋の分化に必要不可欠である。"
"血流応答性転写因子klf2aがCoW動脈内皮細胞で前方優位に発現し、klf2aノックダウンによりCaDIでのVSMC分化が遅延する。"

Kluczowe wnioski z

Hemodynamics regulate spatiotemporal artery muscularization in the developing circle of Willis

by Cheng,S., Xi... o www.biorxiv.org 12-02-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.12.01.569622v2

Głębsze pytania

血流以外の機械的刺激(例えば血管壁の伸展)がVSMC分化に与える影響はどのようなものか?

VSMCは機械的刺激に敏感であり、血管壁の伸展などの機械的刺激もVSMC分化に影響を与える可能性があります。過剰な機械的伸展はVSMCの分化を促進する一方、過剰な機械的刺激はVSMCの分化を阻害し、炎症を引き起こすことが知られています。VSMCは機械的ストレッチを感知し、細胞外マトリックスとの相互作用を通じて機械的刺激に適応します。細胞外マトリックスとインテグリン間の特定の相互作用により、VSMCは機械的ストレッチを感知します。さらに、VSMCはストレッチ活性化トランスポーター2（trpp2）を発現し、自律的な血管径の自己調節を可能にします。血管内皮細胞のklf2a活性化と同様に、機械的刺擊によるVSMC分化への影響も重要な要素として考慮されるべきです。

血管内皮細胞のklf2aシグナル以外に、VSMC分化を調節する重要な経路はないか?

klf2aシグナル以外にも、VSMC分化を調節する重要な経路が存在します。例えば、Notchシグナリングは血流に応答しており、klf2a活性化の下流で機能する可能性があります。Wntシグナリングもklf2aの下流効果因子として考えられます。これらのシグナリング経路が脳動脈内皮細胞からVSMCへの分化にどのように関与しているかは、今後の研究で明らかにされる必要があります。

本研究の知見は、脳血管疾患の治療に向けてどのような示唆を与えるか?

本研究の知見は、脳血管疾患の治療に向けて重要な示唆を提供します。特に、血流による血管内皮細胞のklf2a活性化がVSMC分化を調節するメカニズムが明らかになりました。この知見は、脳血管疾患におけるVSMCの再プログラミングや再生の戦略に役立つ可能性があります。さらに、血流によるVSMC分化の時空間的なダイナミクスを理解することで、脳血管疾患の治療法の開発や予防に貢献することが期待されます。今後の研究により、脳血管疾患の病態生理や治療法における新たな展望が開かれる可能性があります。