ラパマイシンがTRPM8イオンチャネルを直接調節する

Основные понятия

ラパマイシンはTRPM8イオンチャネルの直接的な作用薬であり、TRPM8チャネルの新しい分子標的として同定された。

Аннотация

本研究では、ラパマイシンがTRPM8チャネルを直接活性化することを明らかにした。

• ラパマイシンはHEK293細胞やマウス感覚神経細胞においてTRPM8チャネルを活性化する。この作用はTRPM8特異的な拮抗薬AMTB によって阻害される。
• 細胞内パッチクランプ実験や飽和移動三重差分NMR法により、ラパマイシンはTRPM8チャネルに直接結合することが示された。
• 部位特異的変異導入実験から、ラパマイシンの結合部位はメントールやイシリンの結合部位とは異なり、電位センサー様ドメインとポアドメインの間の溝に位置することが明らかになった。
• ラパマイシン誘導体のエベロリムスはラパマイシンと同じ結合部位に結合するが、TRPM8の活性化は弱い。
• これらの結果は、ラパマイシンがTRPM8の新しい分子標的であることを示しており、TRPM8を標的とした新規治療薬の開発に役立つ可能性がある。また、ラパマイシンを用いた分子ダイマー化実験では、TRPM8の直接活性化に注意が必要であることが示唆された。

Статистика

ラパマイシンの濃度依存的なTRPM8活性化作用の半最大有効濃度(EC50)は5.2 ± 2.0 μMであった。
ラパマイシンによる電流活性化の半最大有効濃度は4.5 ± 1.8 μMであった。

Цитаты

「ラパマイシンはTRPM8イオンチャネルの直接的な作用薬であり、TRPM8チャネルの新しい分子標的として同定された。」
「ラパマイシンの結合部位はメントールやイシリンの結合部位とは異なり、電位センサー様ドメインとポアドメインの間の溝に位置することが明らかになった。」

Ключевые выводы из

Direct modulation of TRPM8 ion channels by rapamycin and analog macrolide immunosuppressants

by Toth... в www.biorxiv.org 02-04-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.01.578392v2

Дополнительные вопросы

ラパマイシンによるTRPM8の活性化がどのような生理学的・病態生理学的意義を持つのか?

ラパマイシンによるTRPM8の活性化は、新しい薬理学的特性を明らかにしました。TRPM8は哺乳類における主要な冷感知受容体であり、冷感や温感に関与しています。ラパマイシンがTRPM8を直接活性化することが示されたことで、このイオンチャネルへの新たな分子標的が明らかになりました。特に、ラパマイシンは皮膚疾患の治療に使用される局所的な製剤に含まれており、TRPM8の活性化に寄与する可能性があります。TRPM8の活性化は抗炎症効果をもたらし、痛みやかゆみの緩和につながることが知られています。したがって、ラパマイシンによるTRPM8の活性化は、特定の皮膚疾患の治療効果に寄与する可能性があります。

ラパマイシン以外の化合物でTRPM8を選択的に活性化できる可能性はあるか?

ラパマイシン以外の化合物でTRPM8を選択的に活性化できる可能性があります。研究では、ラパマイシンの構造にある特定の置換基（trans-2-methoxycyclohexan-1-ol）がTRPM8の活性化に重要であることが示されました。この置換基を持つ他のマクロライド類もTRPM8を活性化する可能性があります。例えば、FK506やascomycinなどのマクロライド類もTRPM8を活性化することが報告されています。さらに、ラパマイシンの構造に基づいた分子ドッキング研究では、ラパマイシンと同じ結合部位に結合する可能性があるeverolimusなどのラパログもTRPM8の活性化を競合的に阻害することが示されました。

TRPM8チャネルの活性化が細胞内シグナル伝達にどのような影響を及ぼすのか?

TRPM8チャネルの活性化が細胞内シグナル伝達に及ぼす影響は、炎症や疼痛の調節に関連しています。TRPM8は冷感知受容体として知られており、その活性化によって細胞内カルシウム濃度が上昇し、炎症反応や疼痛伝達が調節されます。特に、TRPM8の活性化は痛みやかゆみの緩和に寄与し、抗炎症作用を示すことが知られています。したがって、TRPM8チャネルの活性化は、炎症性疾患や疼痛症状の治療において重要な役割を果たす可能性があります。