KSHV感染細胞における生存と増殖を促進する pro-viral 因子としての BiP/GRP78

Centrala begrepp

KSHV感染細胞では、ウイルス複製に必須の BiP/GRP78が UPR非依存的に発現が上昇し、ウイルス増殖を促進する。BiP/GRP78の阻害は、KSHV関連悪性腫瘍の治療の可能性を示唆する。

Sammanfattning

本研究では、KSHV感染細胞におけるBiP/GRP78の役割について明らかにした。

• KSHV感染細胞では、ウイルスの溶解性増殖期に BiP/GRP78の発現が上昇する。この上昇はUPR活性化とは独立したものである。
• BiP/GRP78の遺伝子的あるいは薬理学的な阻害は、KSHV感染細胞におけるウイルス複製を抑制する。
• BiP/GRP78の阻害は、ヘルペスウイルスやポックスウイルスなどの二本鎖DNAウイルスに対して広範な抗ウイルス活性を示す。
• BiP/GRP78の阻害は、KSHV関連悪性腫瘍細胞株に対して細胞増殖抑制あるいは細胞毒性を示すが、正常細胞に対しては影響が少ない。

以上より、BiP/GRP78は二本鎖DNAウイルスの増殖に必須の因子であり、KSHV関連悪性腫瘍の治療標的となる可能性が示された。

Statistik

KSHV感染細胞におけるBiPタンパク質の発現は、感染24時間後から顕著に上昇する。
BiPノックダウンあるいはHA15処理により、KSHV感染細胞でのウイルス産生が90%以上減少する。
HA15処理により、HCMV、HSV-1、ワクチニアウイルスの感染も強く抑制される。

Citat

「BiPはKSHV溶解性増殖期の早期段階で必要不可欠である」
「BiP阻害は、ヘルペスウイルスやポックスウイルスなどの二本鎖DNAウイルスに対して広範な抗ウイルス活性を示す」
「BiP阻害は、KSHV関連悪性腫瘍細胞に対して強い細胞増殖抑制あるいは細胞毒性を示す」

Viktiga insikter från

BiP/GRP78 is a pro-viral factor for diverse dsDNA viruses that promotes the survival and proliferation of cells upon KSHV infection

by Najarro,G., ... på www.biorxiv.org 09-30-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.29.560238v1

Djupare frågor

KSHV感染細胞におけるBiPの発現上昇のメカニズムはさらに詳細に解明する必要がある。

KSHV感染におけるBiPの発現上昇メカニズムは、現在の研究では転写後の制御に焦点が当てられています。KSHV感染によるBiPの発現上昇がUPRに依存しないことが示唆されていますが、具体的な分子メカニズムはまだ完全には解明されていません。今後の研究では、KSHV感染におけるBiPの発現調節に関与する転写後制御因子や翻訳制御機構など、さらなる詳細な解析が必要です。特に、BiPの発現がどのようにしてKSHVの増殖や生存に影響を与えるのか、その分子メカニズムを明らかにすることが重要です。

BiP阻害による抗ウイルス効果とKSHV関連悪性腫瘍に対する抗腫瘍効果の関係はどのように理解できるか。

BiPは、KSHV感染細胞においてウイルスの増殖に必要な重要な因子であり、BiPの阻害はKSHVの複製を妨げることが示されています。一方で、BiPはがん細胞においても高いレベルで発現され、がんの増殖や転移を促進することが知られています。したがって、BiP阻害剤は、KSHV関連悪性腫瘍に対する抗腫瘍効果を持つ可能性があります。BiPの阻害により、KSHV感染細胞やがん細胞における増殖や生存に必要なシグナル伝達経路が阻害されることで、抗腫瘍効果が発現すると考えられます。

BiP阻害剤の臨床応用に向けて、in vivo実験や安全性評価など、今後どのような研究が必要か。

BiP阻害剤の臨床応用に向けては、以下のような研究が必要です。

In vivo実験: BiP阻害剤の効果や安全性を評価するための動物モデルを用いた実験が必要です。異なるがんモデルやウイルス感染モデルでの効果を検証し、臨床応用の可能性を評価することが重要です。
安全性評価: BiP阻害剤の安全性を評価するための研究が必要です。特に、正常細胞への影響や副作用の評価が重要です。毒性試験や生体内動態の解析など、安全性に関する詳細な研究が必要です。
薬物動態解析: BiP阻害剤の薬物動態や代謝経路を詳しく解析することで、臨床応用に向けた最適な投与法や投与量を検討することが重要です。
臨床試験の計画: BiP阻害剤の臨床試験を計画するために、前臨床研究や安全性評価結果を元に、適切な試験デザインや評価基準を策定する必要があります。臨床試験に向けた準備を進めることが重要です。