S100a4+ 肺泡巨噬細胞通過促進脂肪酸代謝加速癌前非典型腺瘤樣增生的進展

แนวคิดหลัก

S100a4+ 肺泡巨噬細胞亞群通過促進脂肪酸代謝和血管生成，加速了癌前非典型腺瘤樣增生 (AAH) 的進展。

บทคัดย่อ

研究論文摘要

參考文獻資訊:
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研究目標:
本研究旨在探討小鼠自發性肺癌模型中，癌前病變期間惡性上皮細胞和巨噬細胞的代謝變化，特別關注肺泡巨噬細胞的代謝異質性和促腫瘤機制，以深入了解肺泡巨噬細胞亞群如何影響上皮細胞轉化的代謝模式轉變。

研究方法:
研究人員使用 A/J 小鼠建立了自發性肺腺癌 (LUAD) 模型，並利用單細胞 RNA 測序 (scRNA-seq) 分析了正常組織、非典型腺瘤樣增生 (AAH)、腺瘤和原位腺癌 (AIS) 四個階段的肺組織細胞。通過生物資訊學分析，他們識別了不同細胞類型，並分析了它們的代謝特徵、細胞間相互作用和功能變化。此外，他們還進行了免疫螢光染色、多重免疫組織化學染色、細胞培養和體外功能實驗，以驗證 scRNA-seq 的結果。

主要發現:

• 研究發現，在癌前病變過程中，轉錄異質性逐漸增加，表明致癌過程中發生了潛在的分子和細胞變化。
• 研究人員發現了一個與起始相關的基因 LDHA，該基因在 LUAD 中顯著上調，並且可以作為總體生存期和無復發生存期不良的獨立預後指標，說明代謝改變在腫瘤發生中的潛在重要作用。
• 研究發現，肺泡巨噬細胞是與惡性上皮細胞相互作用最強烈的細胞群。
• scRNA-seq 分析顯示，一個特定的肺泡巨噬細胞亞群在 AAH 階段表現出活躍的脂肪酸代謝，並伴有血管生成特性。這個亞群以 S100a4 的表達為特徵，並被命名為 S100a4+ 肺泡巨噬細胞。
• S100a4+ 肺泡巨噬細胞的血管生成功能可能與其脂肪酸代謝狀態有關。
• 體外細胞轉化實驗表明，S100a4 過表達的肺泡巨噬細胞促進了脂肪酸代謝和血管生成相關分子特徵的獲得，並誘導肺上皮細胞進入轉化的起始或促進狀態。
• 研究人員在人類癌前 AAH 病變的 scRNA-seq 數據中也觀察到了具有相似特徵的 S100A4+ 肺泡巨噬細胞。

主要結論:

• S100a4+ 肺泡巨噬細胞亞群通過促進脂肪酸代謝和血管生成，加速了癌前非典型腺瘤樣增生 (AAH) 的進展。
• 靶向 S100a4+ 肺泡巨噬細胞的免疫代謝可能是預防和治療 LUAD 的潛在策略。

研究意義:
本研究揭示了 S100a4+ 肺泡巨噬細胞在 LUAD 發生中的關鍵作用，為早期干預 LUAD 提供了新的潛在靶點。

研究限制和未來研究方向:

• 需要進一步研究 S100a4+ 肺泡巨噬細胞獲得特定代謝和功能轉換特性的分子機制。
• 未來研究應繼續探討 S100a4+ 肺泡巨噬細胞與腫瘤微環境中其他細胞成分之間的相互作用，以開發更有效的干預策略。

สถิติ

研究人員分析了來自小鼠的 119,698 個細胞和來自人類的 23 個組織樣本的單細胞 RNA 測序數據。
在小鼠模型中，共發現了 8 個正常肺組織、3 個 AAH、3 個腺瘤和 5 個 AIS。
在人類樣本中，共包括 9 個正常肺組織、3 個 AAH、4 個 AIS、3 個微浸潤性腺癌 (MIA) 和 4 個浸潤性腺癌 (IA)。

คำพูด

“Gradually shifting the target of lung cancer treatment from middle and advanced patients with clinical symptoms to asymptomatic patients with early or precancerous lesions is precisely the new concept of oncotherapy in the future.”
“Exploring the major metabolic circuits by which TAMs remodel the TME and digging metabolic clues that affect the functional polarization of TAMs will contribute to the proposal of immunometabolic strategies that utilize TAMs for tumor prevention and therapy.”
“Early intervention in solid cancers at the precancer stage may effectively prevent their progression.”

ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญจาก

S100a4+ alveolar macrophages accelerate the progression of precancerous atypical adenomatous hyperplasia by promoting fatty acid metabolism

by Huang,H., Ya... ที่ www.biorxiv.org 10-21-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.17.618873v1

สอบถามเพิ่มเติม

除了脂肪酸代謝，還有哪些代謝途徑參與了 S100a4+ 肺泡巨噬細胞的促腫瘤作用？

除了脂肪酸代謝，其他代謝途徑也可能參與 S100a4+ 肺泡巨噬細胞的促腫瘤作用。文章中提到，S100a4+ 肺泡巨噬細胞在腫瘤發展的不同階段表現出不同的代謝模式，例如在肺腺癌浸潤期，糖酵解和氧化磷酸化途徑顯著富集。這意味著 S100a4+ 肺泡巨噬細胞可能通過以下途徑促進腫瘤發展：

糖酵解： 腫瘤細胞和腫瘤微環境中的免疫細胞（包括巨噬細胞）通常表現出增強的糖酵解活性，即使在氧氣充足的情況下也是如此，這種現象被稱為 Warburg 效應。 S100a4+ 肺泡巨噬細胞可能通過增加糖酵解為腫瘤細胞提供能量和代謝中間體，從而促進腫瘤生長。
氧化磷酸化： 雖然 Warburg 效應強調了糖酵解在腫瘤細胞中的重要性，但越來越多的證據表明，氧化磷酸化在某些類型的腫瘤中也起著關鍵作用。 S100a4+ 肺泡巨噬細胞可能通過調節氧化磷酸化，影響腫瘤細胞的能量代謝和生物合成，進而影響腫瘤的進展。
氨基酸代謝： 氨基酸是細胞生長和增殖所必需的營養物質。 S100a4+ 肺泡巨噬細胞可能通過調節氨基酸代謝，為腫瘤細胞提供生長所需的原料，促進腫瘤細胞的增殖和存活。

需要注意的是，這些代謝途徑如何具體參與 S100a4+ 肺泡巨噬細胞的促腫瘤作用，以及它們之間的相互關係，仍需進一步研究。

抑制 S100a4+ 肺泡巨噬細胞的活性是否會對其他生理過程產生不利影響？

抑制 S100a4+ 肺泡巨噬細胞的活性可能會對其他生理過程產生不利影響，因為巨噬細胞在維持機體穩態方面發揮著多種重要作用，包括：

免疫防禦： 巨噬細胞是先天免疫系統的重要組成部分，參與吞噬和清除病原體、細胞碎片和其他有害物質。抑制 S100a4+ 肺泡巨噬細胞的活性可能會削弱機體的免疫防禦能力，增加感染的風險。
組織修復： 巨噬細胞在組織修復和再生過程中發揮著重要作用，它們可以分泌生長因子和其他促進組織修復的分子。抑制 S100a4+ 肺泡巨噬細胞的活性可能會延緩組織修復的過程。
炎症反應的調節： 巨噬細胞參與炎症反應的啟動和消退。抑制 S100a4+ 肺泡巨噬細胞的活性可能會影響炎症反應的正常調節，導致慢性炎症或其他免疫失衡。

因此，在考慮將抑制 S100a4+ 肺泡巨噬細胞活性作為一種治療策略時，需要仔細評估其潛在的風險和益處，並開發針對 S100a4+ 肺泡巨噬細胞的特異性靶向療法，以最大程度地減少對其他生理過程的影響。

如何將本研究的發現轉化為臨床應用，例如開發新的診斷或治療方法？

本研究發現 S100a4+ 肺泡巨噬細胞通過促進脂肪酸代謝和血管生成，加速了肺腺癌的發生，這為開發新的診斷或治療方法提供了潛在的靶點：
診斷方面：

S100A4+ 肺泡巨噬細胞作為早期診斷標誌物： 可以開發檢測肺泡灌洗液或血液中 S100A4+ 肺泡巨噬細胞數量或比例的診斷方法，用於肺癌的早期診斷，特別是在癌前病變階段。
脂肪酸代謝相關基因的表達作為診斷指標： 可以檢測與脂肪酸代謝相關基因（如 CPT1A、ACOT2）在肺泡巨噬細胞中的表達水平，作為肺癌早期診斷或癌前病變發展的評估指標。

治療方面：

靶向 S100A4+ 肺泡巨噬細胞的免疫療法： 可以開發針對 S100A4 的單克隆抗體或 CAR-T 細胞療法，特異性地清除 S100A4+ 肺泡巨噬細胞，抑制其促腫瘤作用。
抑制脂肪酸代謝的藥物： 可以使用抑制脂肪酸代謝的藥物，例如 CPT1A 抑制劑，阻斷 S100A4+ 肺泡巨噬細胞的脂肪酸代謝，從而抑制其促血管生成和促腫瘤作用。
聯合治療策略： 可以將靶向 S100A4+ 肺泡巨噬細胞的療法與其他抗腫瘤療法（如化療、放療、靶向藥物）聯合使用，以提高治療效果。

總之，本研究為肺癌的早期診斷和治療提供了新的思路，但要將這些發現真正轉化為臨床應用，還需要進行大量的臨床前和臨床研究。