成人小鼠Tbx1基因半缺失導致腦部代謝和行為異常,維生素B12治療可以矯正

Q: 維生素B12治療如何通過調節基因表達來改善Tbx1+/- 小鼠的代謝和行為異常?

維生素B12（vB12）治療對Tbx1+/-小鼠的代謝和行為異常的改善，主要是通過調節基因表達和恢復代謝平衡來實現的。研究顯示，vB12治療能夠顯著影響小鼠的腦部代謝和轉錄組，特別是在Tbx1基因半缺失的情況下。具體而言，vB12治療後，Tbx1+/-小鼠的基因表達顯示出1777個差異表達基因（DEGs），其中947個基因下調，834個基因上調。這些基因的變化涉及神經退行性疾病、氧化磷酸化、熱產生和脂肪酸代謝等多個途徑的調節。 此外，vB12治療還能夠降低與神經退行性疾病相關的基因表達，並上調與鈣信號和軸突引導相關的基因，這可能有助於改善小鼠的神經功能和行為表現。這些結果表明，vB12不僅通過直接影響代謝途徑來減少有毒代謝物（如MMA）的積累，還通過調節基因表達來改善Tbx1+/-小鼠的行為異常，特別是在感覺運動抑制（PPI）方面的表現。

Q: 除了MMA積累,Tbx1基因半缺失是否還會導致其他代謝產物的毒性效應?

除了MMA的積累，Tbx1基因半缺失還會導致其他代謝產物的毒性效應。研究發現，Tbx1+/-小鼠的腦部代謝物質顯示出顯著的變化，包括谷氨酸、腺苷和短鏈脂肪酸（SCFAs）的水平異常。具體來說，Tbx1+/-小鼠的谷氨酸水平升高，而腺苷和谷氨酰胺的水平則降低。這些變化可能會導致神經毒性，因為過量的谷氨酸已被證明會引起興奮性神經元損傷，進而影響行為和認知功能。 此外，研究還指出，MMA的毒性效應可能會通過影響線粒體功能和細胞呼吸來加劇，這進一步導致神經炎症和氧化壓力的增加。因此，Tbx1基因的半缺失不僅僅是MMA的積累問題，還涉及到多種代謝物的毒性效應，這些效應共同影響腦部的代謝平衡和功能。

Q: Tbx1基因在腦部血管發育中的作用如何影響腦部代謝和功能?

Tbx1基因在腦部血管發育中扮演著重要角色，其表達主要限於腦血管的特定細胞類型。Tbx1的缺失會導致腦血管網絡的過度分支和組織缺氧，這些結構性改變可能會對腦部的代謝和功能產生深遠影響。具體而言，腦部的血管發育不良可能會導致氧氣和營養物質的供應不足，進而影響腦細胞的正常代謝活動。 此外，腦部的血管健康與神經元的功能密切相關。血管的異常可能會導致代謝物的積累（如MMA）和神經元的能量代謝障礙，這些都可能進一步影響神經傳導和行為表現。因此，Tbx1基因在腦部血管發育中的作用不僅影響血流和營養供應，還可能通過改變腦部的代謝環境來影響整體的腦功能和行為。這些發現強調了Tbx1在維持腦部代謝平衡和功能中的關鍵作用。

核心概念

Tbx1基因半缺失會導致成人小鼠腦部出現代謝異常,包括甲基丙二酸積累,以及其他相關代謝物質失衡。維生素B12治療可以矯正這些代謝異常,並改善小鼠的感覺運動門控缺陷。

摘要

本研究採用多學科方法,包括質譜分析、核磁共振波譜和轉錄組學,探討Tbx1基因半缺失小鼠的腦部代謝特徵。

研究發現:

Tbx1基因半缺失小鼠腦部出現甲基丙二酸(MMA)積累,以及其他代謝物質如亮氨酸、短鏈脂肪酸等失衡。
這些代謝異常與感覺運動門控(PPI)缺陷等行為異常相關。
維生素B12治療可以矯正MMA積累,並改善PPI缺陷。
轉錄組分析顯示,維生素B12治療會調節與神經退行性疾病、氧化磷酸化、脂肪酸代謝等相關的基因表達。

總之,Tbx1基因半缺失導致成人小鼠出現廣泛的腦部代謝異常,部分可以通過維生素B12治療得到改善。這些發現為22q11.2缺失綜合症的腦部表型提供了新的洞見,並為治療策略的設計提供了線索。

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統計資料

Tbx1+/- 小鼠腦部MMA濃度是野生型的2倍。
Df1/+ 小鼠腦部MMA濃度是野生型的3倍。
維生素B12治療可以將Tbx1+/- 和Df1/+ 小鼠腦部MMA濃度恢復至野生型水平。

引述

"Tbx1 haploinsufficiency causes extensive brain metabolic anomalies, which are partially responsive to vB12 treatment."
"Reduced PPI is believed to be the result of deficits in the neuronal circuitry involved in sensorimotor gating, a pre-attentive brain function that facilitates the integration of motor and sensory stimuli."

從以下內容提煉的關鍵洞見

Tbx1 haploinsufficiency causes brain metabolic and behavioral anomalies in adult mice which are corrected by vitamin B12 treatment

by Caterino,M.,... 於 www.biorxiv.org 02-01-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.01.578212v2

深入探究

維生素B12治療如何通過調節基因表達來改善Tbx1+/- 小鼠的代謝和行為異常?

維生素B12（vB12）治療對Tbx1+/-小鼠的代謝和行為異常的改善，主要是通過調節基因表達和恢復代謝平衡來實現的。研究顯示，vB12治療能夠顯著影響小鼠的腦部代謝和轉錄組，特別是在Tbx1基因半缺失的情況下。具體而言，vB12治療後，Tbx1+/-小鼠的基因表達顯示出1777個差異表達基因（DEGs），其中947個基因下調，834個基因上調。這些基因的變化涉及神經退行性疾病、氧化磷酸化、熱產生和脂肪酸代謝等多個途徑的調節。
此外，vB12治療還能夠降低與神經退行性疾病相關的基因表達，並上調與鈣信號和軸突引導相關的基因，這可能有助於改善小鼠的神經功能和行為表現。這些結果表明，vB12不僅通過直接影響代謝途徑來減少有毒代謝物（如MMA）的積累，還通過調節基因表達來改善Tbx1+/-小鼠的行為異常，特別是在感覺運動抑制（PPI）方面的表現。

除了MMA積累,Tbx1基因半缺失是否還會導致其他代謝產物的毒性效應?

除了MMA的積累，Tbx1基因半缺失還會導致其他代謝產物的毒性效應。研究發現，Tbx1+/-小鼠的腦部代謝物質顯示出顯著的變化，包括谷氨酸、腺苷和短鏈脂肪酸（SCFAs）的水平異常。具體來說，Tbx1+/-小鼠的谷氨酸水平升高，而腺苷和谷氨酰胺的水平則降低。這些變化可能會導致神經毒性，因為過量的谷氨酸已被證明會引起興奮性神經元損傷，進而影響行為和認知功能。
此外，研究還指出，MMA的毒性效應可能會通過影響線粒體功能和細胞呼吸來加劇，這進一步導致神經炎症和氧化壓力的增加。因此，Tbx1基因的半缺失不僅僅是MMA的積累問題，還涉及到多種代謝物的毒性效應，這些效應共同影響腦部的代謝平衡和功能。

Tbx1基因在腦部血管發育中的作用如何影響腦部代謝和功能?

Tbx1基因在腦部血管發育中扮演著重要角色，其表達主要限於腦血管的特定細胞類型。Tbx1的缺失會導致腦血管網絡的過度分支和組織缺氧，這些結構性改變可能會對腦部的代謝和功能產生深遠影響。具體而言，腦部的血管發育不良可能會導致氧氣和營養物質的供應不足，進而影響腦細胞的正常代謝活動。
此外，腦部的血管健康與神經元的功能密切相關。血管的異常可能會導致代謝物的積累（如MMA）和神經元的能量代謝障礙，這些都可能進一步影響神經傳導和行為表現。因此，Tbx1基因在腦部血管發育中的作用不僅影響血流和營養供應，還可能通過改變腦部的代謝環境來影響整體的腦功能和行為。這些發現強調了Tbx1在維持腦部代謝平衡和功能中的關鍵作用。