艾迪生、EDTA和多粘菌素E對mcr陰性和陽性多藥耐藥沙門氏菌具有協同作用

核心概念

艾迪生和EDTA與多粘菌素E的三聯組合可以顯著增強對沙門氏菌的抗菌活性,主要通過增加細胞膜損害、積累毒性化合物和抑制MCR-1等機制發揮協同作用。

摘要

本研究發現,艾迪生(AS)和乙二胺四乙酸(EDTA)與多粘菌素E(COL)的三聯組合(AEC)可以顯著增強對mcr-1陰性和陽性多藥耐藥沙門氏菌的抗菌活性,無論是體外還是體內實驗。

具體來說:

1. AEC組合可以顯著增加細菌細胞膜的損害,包括外膜和內膜的通透性增加,細胞形態也發生明顯變化。
2. AEC組合可以導致細菌質子動力梯度(PMF)中電位梯度(Δψ)的崩潰,但不影響pH梯度(ΔpH)。
3. AEC組合可以促進細菌細胞內活性氧(ROS)的積累,但不影響過氧化氫(H2O2)的水平。
4. 轉錄組學分析顯示,AEC組合可以顯著抑制化學感應系統、鞭毛組裝和ABC轉運系統相關基因的表達,這些基因對細菌的運動性、抗逆境能力等都很重要。
5. 代謝組學分析顯示,AEC組合可以導致脂肪酸代謝、芳香化合物降解和牛磺酸代謝等通路的顯著變化,這些變化可能也參與了抗菌協同作用。
6. 體內實驗證實,AEC組合對mcr-1陽性的沙門氏菌感染小鼠具有顯著的抑菌作用,遠優於單藥或雙藥組合。
7. 進一步研究發現,AS可能通過抑制MCR-1酶活性來增強COL的抗菌活性,而EDTA可能通過螯合金屬離子來協同AS的作用。

綜上所述,AEC三聯組合是一種有前景的治療多藥耐藥沙門氏菌感染的新策略,值得進一步深入探索。

統計資料

與對照組相比,AEC組合可使COL對沙門氏菌S16和S30株的最小抑菌濃度(MIC)降低60000倍。
AEC組合可使沙門氏菌S16和S30株細胞膜的NPN和PI螢光強度顯著增加,表明細胞膜完整性受到嚴重破壞。
AEC組合可使沙門氏菌S16和S30株的質子動力梯度(PMF)中電位梯度(Δψ)成分發生崩潰,但不影響pH梯度(ΔpH)。
AEC組合可使沙門氏菌S16和S30株細胞內ROS水平顯著增加,但H2O2水平無明顯變化。
體內實驗顯示,AEC組合可使mcr-1陽性沙門氏菌S30在小鼠肝脾中的菌落數顯著降低,遠優於單藥或雙藥組合。

引述

"AEC三聯組合是一種有前景的治療多藥耐藥沙門氏菌感染的新策略,值得進一步深入探索。"
"AS可能通過抑制MCR-1酶活性來增強COL的抗菌活性,而EDTA可能通過螯合金屬離子來協同AS的作用。"

從以下內容提煉的關鍵洞見

Artesunate, EDTA and colistin work synergistically against MCR-negative and -positive colistin-resistant Salmonella

by Zhai,Y., Liu... 於 www.biorxiv.org 05-08-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.07.593013v1

深入探究

除了細胞膜損害、ROS積累和MCR-1抑制外,AEC組合是否還有其他協同抗菌機制值得進一步探索?

除了細胞膜損害、活性氧（ROS）積累和MCR-1抑制外，AEC組合的協同抗菌機制還包括對細菌運動性和毒力的抑制。研究顯示，AEC組合能夠顯著下調與化學趨向性和鞭毛組裝相關的基因，如cheA和spvD，這些基因在沙門氏菌的生存和致病性中扮演重要角色。這表明，AEC組合不僅通過直接的抗菌作用來抑制細菌生長，還可能通過減弱細菌的運動能力和致病性來增強其抗菌效果。此外，AEC組合可能影響細菌的ABC轉運蛋白，這些轉運蛋白在細菌對抗生素的耐受性中起著關鍵作用。因此，進一步探索AEC組合對這些機制的影響，將有助於全面理解其抗菌作用。

如果在臨床上使用AEC組合治療多藥耐藥沙門氏菌感染,會不會出現新的耐藥機制?需要如何預防和應對?

在臨床上使用AEC組合治療多藥耐藥沙門氏菌感染，確實有可能出現新的耐藥機制。隨著抗生素的使用，細菌可能會通過基因突變或獲取新的耐藥基因來適應這些治療，這可能導致對AEC組合的耐藥性發展。為了預防和應對這一問題，應採取以下措施：首先，應加強抗生素的合理使用，避免不必要的抗生素治療，以減少耐藥性發展的壓力。其次，應定期監測臨床病原體的耐藥性情況，及時調整治療方案。此外，應加強對新耐藥機制的研究，了解其發展過程，以便及早發現和應對新型耐藥菌株的出現。

除了沙門氏菌,AEC組合是否也可以用於治療其他多藥耐藥的革蘭氏陰性細菌感染?其適用範圍如何?

AEC組合的潛在應用範圍不僅限於沙門氏菌，還可能擴展到其他多藥耐藥的革蘭氏陰性細菌感染。由於AEC組合的機制涉及細胞膜損害、ROS產生和MCR-1抑制，這些機制在多種革蘭氏陰性細菌中可能具有普遍性。因此，AEC組合可能對其他如大腸桿菌、克雷白氏菌和綠膿桿菌等多藥耐藥細菌也具有良好的抗菌效果。然而，具體的適用範圍仍需通過臨床試驗和實驗室研究來進一步驗證，以確定其對不同細菌株的有效性和安全性。