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從單細胞數據中恢復時變網絡


核心概念
開發一種名為 Marlene 的深度神經網絡模型,用於從時間序列單細胞基因表達數據中推斷動態基因調控網絡,特別是針對稀有細胞類型。
摘要

文獻回顧

  • 基因調控是動態的,會隨著時間推移而變化,重建時變基因調控網絡對於理解生物過程至關重要。
  • 傳 thống 的基因調控網絡重建方法依賴於回歸分析、圖形模型或其他類型的關聯網絡,但這些方法不適用於大規模的時間序列單細胞數據。
  • 近年來,深度學習方法已應用於重建靜態基因調控網絡,但無法直接捕獲動態變化。

Marlene 模型

  • Marlene 是一種新型深度學習框架,旨在從時間序列單細胞 RNA 測序 (scRNA-seq) 數據重建動態基因調控網絡。
  • 模型架構:
    • 基因特徵化:利用 DeepSets 或 Set Transformers 等集合架構對基因進行特徵化,將一批細胞視為一組元素,並使用池化操作提取基因特徵。
    • 動態圖構建:將自注意力機制應用於基因特徵向量,並使用門控循環單元 (GRU) 模擬權重隨時間的演變,從而構建捕獲調控交互作用的動態圖。
    • 稀有細胞類型處理:採用模型無關的元學習 (MAML) 訓練程序,將每個細胞類型視為一個“任務”,使模型能夠快速適應樣本量少的任務,從而重建稀有細胞類型的動態圖。
  • Marlene 通過預測細胞類型標籤而不是基因表達來優化模型,簡化了問題,並提高了基因調控網絡重建的準確性。

實驗結果

  • 研究人員使用三個公開的 scRNA-seq 數據集驗證了 Marlene 的有效性:人類 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗接種數據集、肺老化圖譜和模擬肺纖維化的老鼠數據集。
  • 在所有三個數據集中,Marlene 成功識別了來自 TRRUST 和 RegNetwork 數據庫中各種細胞類型的許多經過驗證的轉錄因子-基因鏈接。
  • Marlene 還準確地模擬了這些連接的時間動態,捕獲了治療後強烈的重新布線和隨後的穩定過程。
  • 此外,Marlene 還識別了許多與研究的反應相關的邊緣,例如與肺老化數據中的年齡相關疾病和 SARS-CoV-2 數據中的免疫反應過程相關的邊緣。

優點

  • 能夠從時間序列單細胞數據中準確推斷動態基因調控網絡。
  • 使用元學習方法處理稀有細胞類型。
  • 在多個數據集上得到驗證,並優於現有方法。

局限性

  • 對於包含少量時間點的數據集表現最佳。
  • 訓練時使用大量基因會導致內存消耗呈二次方增長。
  • 目前無法模擬基因敲除或過表達實驗等擾動的影響。

未來方向

  • 將因果推理能力整合到 Marlene 中,以模擬擾動的影響。
  • 開發更有效的實現方法或探索替代方法(如 FlashAttention)以利用所有分析的基因。
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統計資料
人類基因組包含 25,000 到 30,000 個基因。 TRRUST 數據庫包含 8427 個獨特的已驗證調控邊緣。 RegNetwork 數據庫包含 150,405 個調控邊緣。 SenMayo 基因集包含 125 個與細胞衰老相關的基因。
引述

從以下內容提煉的關鍵洞見

by Euxh... arxiv.org 10-04-2024

https://arxiv.org/pdf/2410.01853.pdf
Recovering Time-Varying Networks From Single-Cell Data

深入探究

如何將 Marlene 應用於其他類型的生物數據,例如蛋白質-蛋白質交互作用網絡或代謝網絡?

Marlene 的核心概念是可以被推廣到其他類型的生物網絡數據,例如蛋白質-蛋白質交互作用網絡或代謝網絡。以下是一些調整 Marlene 以適應這些數據類型的思路: 數據預處理: 不同類型的數據需要不同的預處理步驟。例如,蛋白質-蛋白質交互作用數據通常以網絡形式呈現,而代謝網絡數據則可能以反應網絡或通路的圖形表示。需要根據數據類型調整 Marlene 的輸入層和數據預處理步驟。 特徵提取: Marlene 使用 PMA 從基因表達數據中提取特徵。對於蛋白質-蛋白質交互作用網絡,可以使用圖神經網絡 (GNN) 或網絡嵌入技術(如 Node2Vec 或 DeepWalk)來提取蛋白質特徵。對於代謝網絡,可以使用代謝物濃度、反應速率或通路信息作為特徵。 網絡構建: Marlene 使用自注意力機制構建基因調控網絡。對於蛋白質-蛋白質交互作用網絡,可以使用相同的自注意力機制,但需要將基因替換為蛋白質。對於代謝網絡,可以使用圖卷積網絡 (GCN) 或其他圖神經網絡模型來學習代謝物之間的相互作用。 時間動態建模: Marlene 使用 GRU 建模時間動態。對於其他類型的網絡,可以根據數據的時間分辨率和動態特性選擇合適的循環神經網絡 (RNN) 模型,例如 LSTM 或 GRU。 總之,Marlene 的核心架構可以適應其他類型的生物網絡數據,但需要根據數據類型和分析目標進行調整。

如果時間序列數據包含大量的時間點,Marlene 的性能會受到怎樣的影響?

如果時間序列數據包含大量的時間點,Marlene 的性能可能會受到以下因素的影響: 梯度消失/爆炸問題: Marlene 使用 GRU 建模時間動態。對於較長的序列,GRU 容易出現梯度消失或爆炸問題,導致模型難以學習長期依賴關係。 計算成本: 隨著時間點數量的增加,Marlene 的訓練和推理時間也會增加。 過擬合: 如果數據集中時間點的數量遠遠超過樣本的數量,Marlene 可能會過擬合訓練數據,導致泛化能力下降。 為了應對這些挑戰,可以考慮以下解決方案: 使用更強大的 RNN 模型: 可以考慮使用 LSTM 或其變體來替代 GRU,這些模型在處理長序列數據時表現更佳。 使用注意力機制: 可以在 RNN 模型中引入注意力機制,例如 Transformer 模型中的自注意力機制,以捕捉長期依賴關係。 使用分層時間建模: 可以將時間序列數據劃分為多個層次,例如天、周、月等,並在不同層次上使用不同的 RNN 模型進行建模。 數據增強: 可以通過數據增強技術來增加訓練數據的多樣性,例如時間序列的滑動窗口或時間扭曲。

能否將 Marlene 與其他深度學習技術(例如圖神經網絡)相結合,以進一步提高其性能?

可以將 Marlene 與其他深度學習技術相結合,例如圖神經網絡 (GNN),以進一步提高其性能。以下是一些可能的結合方式: 使用 GNN 進行特徵提取: 可以使用 GNN 從基因表達數據中提取更豐富的特徵,例如考慮基因之間的交互作用信息。這些特徵可以作為 Marlene 的輸入,以提高其構建動態基因調控網絡的能力。 使用 GNN 進行時間動態建模: 可以使用時間圖神經網絡 (Temporal GNN) 來替代 Marlene 中的 GRU,以更好地捕捉基因調控網絡的時間動態。時間圖神經網絡可以同時考慮基因表達數據和網絡結構信息,並學習網絡結構隨時間的變化。 使用 GNN 進行下游任務: 可以使用 GNN 來執行 Marlene 下游的任務,例如預測細胞類型或基因功能。例如,可以使用 GCN 或 GraphSAGE 等模型來對 Marlene 構建的動態基因調控網絡進行分類或回歸。 總之,將 Marlene 與 GNN 等其他深度學習技術相結合,可以充分利用不同模型的優勢,提高 Marlene 在動態基因調控網絡推斷和其他生物信息學任務中的性能。
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