新規経口薬、 Lp(a) を効果的に低下させるも、心血管疾患への影響は依然不明

核心概念

新規経口薬ムバラプリンは、 Lp(a) を効果的に低下させることが示されたが、心血管疾患リスクへの影響についてはさらなる研究が必要である。

摘要

ムバラプリンのKRAKEN試験

本稿は、2024年のアメリカ心臓協会（AHA）で発表された、新規経口薬ムバラプリンの第2相臨床試験（KRAKEN試験）の結果を報告する記事である。

Lp(a) とその問題点

• リポ蛋白質(a) (Lp(a)) は、遺伝的に決定されるコレステロールの一種であり、生涯にわたってその値はほぼ一定である。
• Lp(a) が高値（125 nmol/L 以上）になると、血栓や炎症のリスクが高まり、心臓発作、脳卒中、大動脈弁狭窄症、末梢動脈疾患のリスクが大幅に増加する。
• 人口の約20％、特にアフリカ系黒人や南アジア系の人々に影響を与えている。
• Lp(a) を低下させる承認薬は現在存在しない。

ムバラプリンの作用機序

• ムバラプリンは、Lp(a) 粒子の2つの部分を結合を阻害することで、Lp(a) 値を低下させる経口薬である。

KRAKEN試験の概要

• Lp(a) 値が非常に高い（> 175 nmol/L）成人233人を対象に、ムバラプリン10mg、60mg、240mgのいずれか、またはプラセボを12週間毎日投与した。
• Lp(a) 値は、従来の血液検査と、血中のインタクトなLp(a) 粒子のみを測定する新しい検査を用いて測定した。

KRAKEN試験の結果

• ムバラプリン群では、プラセボ群と比較して、従来の血液検査で最大70.0％、新しい検査で最大85.5％、Lp(a) 値が低下した。
• 従来の血液検査では約82％、新しい検査では97％の参加者が、Lp(a) 値125 nmol/L未満を達成した。
• 60mgまたは240mgのムバラプリンを投与された患者では、Lp(a) 値の低下は同程度であり、10mg群よりも大きな低下が見られた。
• ムバラプリンは安全で、おおむね忍容性は良好であった。

専門家の見解

• 豪モナシュ大学ビクトリア心臓研究所所長のStephen Nicholls氏は、「これは非常に心強い第2相試験の結果であり、この薬剤の開発を継続する励みになる」と述べている。
• 米ジョンズ・ホプキンス大学医学部の心臓専門医であるErin Michos氏は、「ムバラプリンは、これまで治療法のなかった疾患に対する非常に有望なアプローチである」と述べている。

今後の展望

• Lp(a) 値の低下が心血管疾患の発症率低下につながるかどうかを判断するため、より大規模で長期的な研究が必要である。

統計資料

Lp(a) が高値（125 nmol/L 以上）になると、心臓発作、脳卒中、大動脈弁狭窄症、末梢動脈疾患のリスクが大幅に増加する。
人口の約20％、特にアフリカ系黒人や南アジア系の人々に影響を与えている。
ムバラプリン群では、プラセボ群と比較して、従来の血液検査で最大70.0％、新しい検査で最大85.5％、Lp(a) 値が低下した。
従来の血液検査では約82％、新しい検査では97％の参加者が、Lp(a) 値125 nmol/L未満を達成した。

引述

“This is a very reassuring phase 2 result,”
“It encourages the ongoing development of this agent.”
“a highly promising approach to treat a previously untreatable disorder,”
“While muvalaplin appears to be an effective approach to lowering Lp(a) levels, we still need to study whether Lp(a) lowering will result in fewer heart attacks and strokes,”

從以下內容提煉的關鍵洞見

New Pill Successfully Lowers Lp(a) Levels

by Brian Owens 於 www.medscape.com 11-19-2024

https://www.medscape.com/viewarticle/new-pill-successfully-lowers-lp-levels-2024a1000l13

深入探究

ムバラプリンは、既存の脂質低下療法と併用した場合、どのような効果とリスクがあるのか？

ムバラプリンと既存の脂質低下療法の併用効果については、現時点ではまだ不明です。記事によると、ムバラプリンはLp(a)を低下させる新たな作用機序を持つ薬剤であり、スタチンなどの従来の脂質低下療法では効果が見られないLp(a)値の管理に期待が持てます。
併用による効果としては、それぞれの薬剤の作用機序の違いから、相加的なLDLコレステロール低下作用や心血管疾患リスクの更なる抑制が期待されます。しかし、現時点では臨床試験によるデータがなく、効果の程度やリスクは不明です。特に、安全性プロファイルや薬物相互作用については、詳細な検討が必要です。
今後の臨床試験で、ムバラプリンとスタチンなどの既存の脂質低下療法との併用療法の効果と安全性が検証されることで、より効果的で安全なLp(a)管理戦略が確立されることが期待されます。

Lp(a) 値の低下が、必ずしも心血管疾患の発症リスク低下に繋がらない可能性はないのか？

Lp(a)値の低下と心血管疾患の発症リスク低下との関連性はまだ完全に解明されておらず、Lp(a)値の低下が必ずしも心血管疾患の発症リスク低下に直接つながるとは限らない可能性も残されています。
記事中では、大規模で長期的な臨床試験が必要とされており、Lp(a)値の低下が心血管疾患の発症リスク低下、具体的には心臓発作や脳卒中の減少に繋がるかを確認する必要があると述べられています。
Lp(a)は心血管疾患のリスク因子の一つと考えられていますが、Lp(a)値の低下以外の要因、例えば他の脂質値、血圧、血糖値、喫煙、遺伝的要因、生活習慣なども複合的に影響を与える可能性があります。
現時点ではLp(a)値の低下は心血管疾患の発症リスク低下に有効である可能性が高いと考えられていますが、さらなる研究が必要とされています。

遺伝子編集技術を用いて、Lp(a) 値を根本的にコントロールする治療法は実現可能だろうか？

遺伝子編集技術を用いてLp(a)値を根本的にコントロールする治療法は、将来的には実現可能となる可能性がありますが、現時点では克服すべき課題が多く存在します。
Lp(a)値は遺伝的に決定される部分が大きく、遺伝子編集技術を用いることで、Lp(a)産生に関与する遺伝子を改変し、根本的な治療法となる可能性を秘めています。
しかしながら、遺伝子編集技術をヒトに安全かつ効果的に応用するには、いくつかの課題を解決する必要があります。

安全性: 標的以外の遺伝子への影響や、がん化などのリスクを完全に排除する必要があります。
有効性: Lp(a)値を長期的に安定してコントロールできる効果的な遺伝子編集技術を開発する必要があります。
倫理的な問題: 生殖細胞への遺伝子編集は、将来世代に影響を及ぼす可能性があり、倫理的な議論が必要です。
これらの課題を克服するためには、さらなる研究開発と社会的な合意形成が不可欠です。遺伝子編集技術は進歩の著しい分野であり、将来的にはLp(a)値をコントロールする新たな治療法の開発に繋がることが期待されます。