利用馬可夫橋學習反向蛋白質摺疊：Bridge-IF 模型

Q: Bridge-IF 模型如何應用於設計具有特定功能的蛋白質，例如酶或藥物靶點？

Bridge-IF 模型本身主要專注於根據給定的蛋白質骨架結構生成可摺疊的氨基酸序列，並不直接涉及蛋白質功能的設計。然而，Bridge-IF 可以作為一個強大的工具，與其他蛋白質設計方法結合，用於設計具有特定功能的蛋白質，例如： 結合蛋白質工程和理性設計： 可以先利用已知的酶或藥物靶點結構信息，通過蛋白質工程方法（例如定點突變）對其進行改造，設計出具有預期結合位點或催化中心的蛋白質骨架結構。然後，利用 Bridge-IF 模型生成與改造後的骨架結構相匹配的氨基酸序列，從而獲得具有特定功能的蛋白質。 結合定向進化和機器學習： 可以利用 Bridge-IF 模型生成大量與目標功能相關的蛋白質骨架結構，並利用機器學習模型對這些結構進行篩選，預測其功能。然後，選擇具有潛力的候選蛋白質，通過定向進化等實驗方法進行優化，最終獲得具有特定功能的蛋白質。 結合片段組裝和生成模型： 可以將 Bridge-IF 模型與其他蛋白質結構生成模型（例如基於片段組裝的方法）結合，先生成具有特定功能的蛋白質結構片段，然後利用 Bridge-IF 模型將這些片段組裝成完整的蛋白質結構，並生成相應的氨基酸序列。 總之，Bridge-IF 模型可以作為蛋白質設計流程中的一個重要組成部分，與其他方法結合，用於設計具有特定功能的蛋白質。

Q: 如果給定的蛋白質骨架結構本身存在缺陷或不穩定性，Bridge-IF 模型是否仍然能夠生成可摺疊的蛋白質序列？

如果給定的蛋白質骨架結構本身存在缺陷或不穩定性，Bridge-IF 模型很可能無法生成可摺疊的蛋白質序列。這是因為： Bridge-IF 模型的訓練數據主要來自於天然蛋白質結構數據庫，這些數據庫中的蛋白質結構通常都是可摺疊且穩定的。 如果輸入的蛋白質骨架結構與訓練數據中的結構差異過大，模型很可能無法準確預測出與之匹配的氨基酸序列。 Bridge-IF 模型學習的是蛋白質結構和序列之間的映射關係，而不是蛋白質摺疊的物理化學規律。 如果輸入的蛋白質骨架結構本身就違反了蛋白質摺疊的基本規律，模型也無法生成合理的氨基酸序列。 在這種情況下，可以考慮以下解決方案： 對輸入的蛋白質骨架結構進行預處理，例如利用蛋白質結構優化算法對其進行修復或穩定性提升。 在 Bridge-IF 模型的訓練過程中加入一些帶有缺陷或不穩定性的蛋白質結構數據，以提高模型對這類結構的處理能力。 結合其他蛋白質設計方法，例如基於物理的能量函數計算或分子動力學模擬，對 Bridge-IF 模型生成的氨基酸序列進行評估和優化。

Q: Bridge-IF 模型的成功是否意味著我們正在接近解開蛋白質摺疊的奧秘，並最終能夠根據需要設計出任何蛋白質？

Bridge-IF 模型的成功確實是蛋白質設計領域的一大進步，它展現了深度學習在解決複雜生物問題方面的巨大潛力。然而，這並不意味著我們已經完全解開了蛋白質摺疊的奧秘，距離隨心所欲地設計任何蛋白質還有很長的路要走。 蛋白質摺疊是一個極其複雜的過程，受到多種因素的影響，例如氨基酸序列、溶劑環境、溫度、壓力等等。 目前的深度學習模型還無法完全模擬所有這些因素的影響。 蛋白質的功能不僅僅由其三維結構決定，還與其動態變化、翻譯後修飾、和其他分子間的相互作用有關。 Bridge-IF 模型主要關注於蛋白質結構的生成，而對這些方面的考慮還不夠充分。 蛋白質設計的最終目標是創造出具有全新功能的蛋白質，而不仅仅是模仿自然界已有的蛋白質。 這需要我們對蛋白質結構和功能之間的關係有更深入的理解，而這方面的研究還處於起步階段。 總而言之，Bridge-IF 模型的成功為蛋白質設計領域帶來了新的希望，但我們仍需繼續努力，才能最終實現按需設計任何蛋白質的目標。

核心概念

Bridge-IF 是一種基於馬可夫橋的生成式擴散橋模型，用於反向蛋白質摺疊，透過從結構感知的先驗逐步生成蛋白質序列，在序列恢復和可摺疊性方面實現了最先進的性能。

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論文資訊
Yiheng Zhu 等人於 2024 年在 NeurIPS 會議上發表了題為「Bridge-IF: 利用馬可夫橋學習反向蛋白質摺疊」的論文。
研究目標
本研究旨在開發一種新的生成式模型，用於解決反向蛋白質摺疊問題，目標是根據給定的蛋白質骨架結構生成可摺疊的氨基酸序列。
方法
研究人員提出了一種名為 Bridge-IF 的生成式擴散橋模型，該模型基於馬可夫橋過程，並利用結構感知的先驗來逐步生成蛋白質序列。具體來說，Bridge-IF 模型包含以下關鍵組成部分：

結構編碼器：將蛋白質骨架結構編碼為潛在表示，並生成一個確定性的先驗序列。
馬可夫橋模型：學習先驗序列和真實序列之間的概率依賴關係，並逐步調整先驗序列以生成更合理的設計。
重新參數化馬可夫橋模型：提出了一種新的重新參數化方法，推導出簡化的損失函數，以促進更有效的訓練。
結構條件調節的蛋白質語言模型 (PLM)：利用結構信息來調節預先訓練的 PLM，以準確地逼近馬可夫橋過程，從而顯著提高生成性能，同時保持參數效率。
主要發現

Bridge-IF 模型在標準基準測試中優於現有的反向蛋白質摺疊方法，包括自回歸模型、一次性模型和迭代模型。
Bridge-IF 模型在序列恢復和可摺疊性方面均取得了最先進的性能。
Bridge-IF 模型能夠有效地利用結構信息來指導蛋白質序列生成，並生成具有高度可摺疊性的合理蛋白質序列。
主要結論
Bridge-IF 模型提供了一種新的基於馬可夫橋的生成式方法，用於解決反向蛋白質摺疊問題。實驗結果表明，Bridge-IF 模型在序列恢復和可摺疊性方面均優於現有方法，證明了其在蛋白質設計領域的巨大潛力。
研究意義
這項研究為反向蛋白質摺疊問題提供了一種新的解決方案，並有可能加速蛋白質工程和藥物發現等領域的發展。
局限性和未來研究方向

Bridge-IF 模型的性能受到結構編碼器和 PLM 的質量影響。
未來研究可以探索更先進的結構編碼器和 PLM，以進一步提高 Bridge-IF 模型的性能。
未來研究還可以探索將 Bridge-IF 模型應用於其他蛋白質設計任務，例如蛋白質-蛋白質相互作用預測和蛋白質工程。

統計資料

Bridge-IF 在 CATH v4.3 數據集上使用 ESM-2 3B 模型實現了 61.27% 的序列恢復率。
Bridge-IF 在 de novo 蛋白質設計中，使用 ESMFold 評估的 scTM 得分為 0.73，可設計性為 0.85。
Bridge-IF 在 CATH v4.2 數據集上，使用簡化的交叉熵損失函數比使用變分下界損失函數的序列恢復率提高了 0.67%。

從以下內容提煉的關鍵洞見

Bridge-IF: Learning Inverse Protein Folding with Markov Bridges

by Yiheng Zhu, ... 於 arxiv.org 11-05-2024

https://arxiv.org/pdf/2411.02120.pdf

Bridge-IF: Learning Inverse Protein Folding with Markov Bridges

深入探究

Bridge-IF 模型如何應用於設計具有特定功能的蛋白質，例如酶或藥物靶點？

Bridge-IF 模型本身主要專注於根據給定的蛋白質骨架結構生成可摺疊的氨基酸序列，並不直接涉及蛋白質功能的設計。然而，Bridge-IF 可以作為一個強大的工具，與其他蛋白質設計方法結合，用於設計具有特定功能的蛋白質，例如：

結合蛋白質工程和理性設計：  可以先利用已知的酶或藥物靶點結構信息，通過蛋白質工程方法（例如定點突變）對其進行改造，設計出具有預期結合位點或催化中心的蛋白質骨架結構。然後，利用 Bridge-IF 模型生成與改造後的骨架結構相匹配的氨基酸序列，從而獲得具有特定功能的蛋白質。

結合定向進化和機器學習： 可以利用 Bridge-IF 模型生成大量與目標功能相關的蛋白質骨架結構，並利用機器學習模型對這些結構進行篩選，預測其功能。然後，選擇具有潛力的候選蛋白質，通過定向進化等實驗方法進行優化，最終獲得具有特定功能的蛋白質。

結合片段組裝和生成模型： 可以將 Bridge-IF 模型與其他蛋白質結構生成模型（例如基於片段組裝的方法）結合，先生成具有特定功能的蛋白質結構片段，然後利用 Bridge-IF 模型將這些片段組裝成完整的蛋白質結構，並生成相應的氨基酸序列。

總之，Bridge-IF 模型可以作為蛋白質設計流程中的一個重要組成部分，與其他方法結合，用於設計具有特定功能的蛋白質。

如果給定的蛋白質骨架結構本身存在缺陷或不穩定性，Bridge-IF 模型是否仍然能夠生成可摺疊的蛋白質序列？

如果給定的蛋白質骨架結構本身存在缺陷或不穩定性，Bridge-IF 模型很可能無法生成可摺疊的蛋白質序列。這是因為：

Bridge-IF 模型的訓練數據主要來自於天然蛋白質結構數據庫，這些數據庫中的蛋白質結構通常都是可摺疊且穩定的。 如果輸入的蛋白質骨架結構與訓練數據中的結構差異過大，模型很可能無法準確預測出與之匹配的氨基酸序列。

Bridge-IF 模型學習的是蛋白質結構和序列之間的映射關係，而不是蛋白質摺疊的物理化學規律。 如果輸入的蛋白質骨架結構本身就違反了蛋白質摺疊的基本規律，模型也無法生成合理的氨基酸序列。

在這種情況下，可以考慮以下解決方案：

對輸入的蛋白質骨架結構進行預處理，例如利用蛋白質結構優化算法對其進行修復或穩定性提升。

在 Bridge-IF 模型的訓練過程中加入一些帶有缺陷或不穩定性的蛋白質結構數據，以提高模型對這類結構的處理能力。

結合其他蛋白質設計方法，例如基於物理的能量函數計算或分子動力學模擬，對 Bridge-IF 模型生成的氨基酸序列進行評估和優化。

Bridge-IF 模型的成功是否意味著我們正在接近解開蛋白質摺疊的奧秘，並最終能夠根據需要設計出任何蛋白質？

Bridge-IF 模型的成功確實是蛋白質設計領域的一大進步，它展現了深度學習在解決複雜生物問題方面的巨大潛力。然而，這並不意味著我們已經完全解開了蛋白質摺疊的奧秘，距離隨心所欲地設計任何蛋白質還有很長的路要走。

蛋白質摺疊是一個極其複雜的過程，受到多種因素的影響，例如氨基酸序列、溶劑環境、溫度、壓力等等。 目前的深度學習模型還無法完全模擬所有這些因素的影響。

蛋白質的功能不僅僅由其三維結構決定，還與其動態變化、翻譯後修飾、和其他分子間的相互作用有關。 Bridge-IF 模型主要關注於蛋白質結構的生成，而對這些方面的考慮還不夠充分。

蛋白質設計的最終目標是創造出具有全新功能的蛋白質，而不仅仅是模仿自然界已有的蛋白質。 這需要我們對蛋白質結構和功能之間的關係有更深入的理解，而這方面的研究還處於起步階段。

總而言之，Bridge-IF 模型的成功為蛋白質設計領域帶來了新的希望，但我們仍需繼續努力，才能最終實現按需設計任何蛋白質的目標。