利用 AlphaFold 3 輔助拓撲深度學習快速應對快速病毒進化

核心概念

此研究提出了一種名為 AF3-assisted MT-TopLap 的新策略，利用 AlphaFold 3 預測的蛋白質結構和拓撲深度學習來預測病毒突變帶來的影響，以應對快速病毒進化帶來的挑戰。

摘要

論文摘要

本研究論文題為「利用 AlphaFold 3 輔助拓撲深度學習快速應對快速病毒進化」，發表於期刊 [期刊名稱]。

研究背景

• SARS-CoV-2 等傳染性病毒的快速進化對病毒追蹤、診斷以及單株抗體 (mAbs) 和疫苗的設計和生產提出了巨大挑戰，這些過程既耗時又昂貴。
• 現有的計算方法，如拓撲深度學習 (TDL)，雖然在預測新興主要變異株方面表現出色，但需要對病毒表面蛋白進行深度突變掃描 (DMS) 並獲得相關的三維 (3D) 蛋白質-蛋白質交互作用 (PPI) 複合物結構，而這些數據往往難以快速取得。

研究方法

• 為了解決上述問題，本研究提出了一種 AlphaFold 3 (AF3) 輔助的多任務拓撲拉普拉斯算子 (MT-TopLap) 策略。
• MT-TopLap 結合了深度學習和拓撲數據分析 (TDA) 模型，例如持久拉普拉斯算子 (PL)，用於提取 PPI 的詳細拓撲和幾何特徵，從而增強對病毒突變後 DMS 和結合自由能 (BFE) 變化預測的準確性。

研究結果

• 通過對四個 SARS-CoV-2 刺突受體結合域 (RBD) 和人類血管緊張素轉化酶 2 (ACE2) 複合物實驗 DMS 數據集的驗證，結果表明，與使用實驗結構相比，AF3 輔助的 MT-TopLap 策略保持了穩健的性能，皮爾遜相關係數 (PCC) 平均僅下降 1.1%，均方根誤差 (RMSE) 平均增加 9.3%。
• 此外，AF3 輔助的 MT-TopLap 在使用 SARS-CoV-2 HK.3 變異株 DMS 數據集進行測試時，PCC 達到 0.81，證實了其準確預測 BFE 變化和適應新實驗數據的能力，從而展現了其快速有效應對快速病毒進化的潛力。

研究結論

• AF3 輔助的 MT-TopLap 策略為預測病毒突變影響、追蹤病毒進化、預測新興主要變異株以及指導新疫苗的開發提供了一種有效的方法。

統計資料

與使用實驗結構相比，AF3 輔助的 MT-TopLap 策略的皮爾遜相關係數 (PCC) 平均僅下降 1.1%，均方根誤差 (RMSE) 平均增加 9.3%。
AF3 輔助的 MT-TopLap 在使用 SARS-CoV-2 HK.3 變異株 DMS 數據集進行測試時，PCC 達到 0.81。

引述

"The fast evolution of SARS-CoV-2 and other infectious viruses poses a grand challenge to the rapid response in terms of viral tracking, diagnostics, and design and manufacture of monoclonal antibodies (mAbs) and vaccines, which are both time-consuming and costly."
"We propose an AlphaFold 3 (AF3)-assisted multi-task topological Laplacian (MT-TopLap) strategy to address this need."
"Validation with four experimental DMS datasets of SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain (RBD) and the human angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2) complexes indicates that our AF3 assisted MT-TopLap strategy maintains robust performance, with only an average 1.1% decrease in Pearson correlation coefficients (PCC) and an average 9.3% increase in root mean square errors (RMSE), compared with the use of experimental structures."

從以下內容提煉的關鍵洞見

Rapid response to fast viral evolution using AlphaFold 3-assisted topological deep learning

by JunJie Wee, ... 於 arxiv.org 11-20-2024

https://arxiv.org/pdf/2411.12370.pdf

深入探究

除了預測病毒進化之外，AF3-assisted MT-TopLap 策略還可以用於哪些其他生物醫學應用？

AF3-assisted MT-TopLap 策略，作為一種結合了 AlphaFold 3 蛋白質結構預測和多任務拓撲拉普拉斯模型的強大工具，其應用遠遠超出了病毒進化預測，在生物醫學領域有著廣泛的應用前景：

藥物發現與開發:

藥物靶點識別: AF3-assisted MT-TopLap 可以用於預測蛋白質-蛋白質相互作用 (PPI) 中關鍵氨基酸的突變影響，從而識別潛在的藥物靶點。
藥物設計: 通過分析突變對蛋白質結構和結合親和力的影響，AF3-assisted MT-TopLap 可以指導藥物設計，例如設計更有效的酶抑制劑或開發具有更高親和力的抗體。
藥物篩選: AF3-assisted MT-TopLap 可以用於虛擬篩選大量化合物，預測其與靶標蛋白的結合親和力，從而加速藥物篩選過程。

疾病機制研究:

致病突變分析: AF3-assisted MT-TopLap 可以用於分析與疾病相關的基因突變對蛋白質結構和功能的影響，從而深入理解疾病的分子機制。
生物標誌物發現: 通過識別與疾病狀態相關的蛋白質結構和相互作用變化，AF3-assisted MT-TopLap 可以幫助發現新的疾病生物標誌物，用於疾病診斷和預後。

蛋白質工程:

蛋白質穩定性改造: AF3-assisted MT-TopLap 可以用於預測突變對蛋白質穩定性的影響，從而指導蛋白質工程，設計更穩定、更易於生產的蛋白質。
酶活性改造: 通過分析突變對酶活性位點結構和結合親和力的影響，AF3-assisted MT-TopLap 可以指導酶工程，設計具有更高活性或改變底物特異性的酶。

總之，AF3-assisted MT-TopLap 策略作為一種通用的蛋白質結構和相互作用分析工具，在藥物發現、疾病機制研究和蛋白質工程等領域具有廣泛的應用前景，將為生物醫學研究帶來新的突破。

如果出現一種全新的病毒，AF3-assisted MT-TopLap 策略是否仍然有效？

如果出現一種全新的病毒，AF3-assisted MT-TopLap 策略仍然具有一定的有效性，但需要根據新病毒的特點進行調整和優化。
AF3-assisted MT-TopLap 策略的優勢:

不依赖于大量实验数据: AF3 可以仅根据氨基酸序列预测蛋白质结构，无需依赖大量的实验数据，这对于研究全新的病毒非常有利。
捕捉拓扑和几何特征: MT-TopLap 模型利用持久性拉普拉斯算子提取蛋白质-蛋白质相互作用的拓扑和几何特征，这些特征对于预测突变影响至关重要。
面對全新病毒的挑戰:

缺乏训练数据: MT-TopLap 模型需要使用已知的病毒突變數據進行訓練，對於全新的病毒，缺乏相關的訓練數據會影響模型的預測準確性。
病毒蛋白質的獨特性: 新的病毒可能具有獨特的蛋白質結構和功能，而這些信息可能無法從現有的數據中推斷出來。
應對策略:

利用同源建模: 如果新病毒與已知病毒具有較高的序列相似性，可以使用同源建模來構建新病毒蛋白質的結構模型。
結合其他预测方法: 可以將 AF3-assisted MT-TopLap 策略與其他計算方法相結合，例如分子動力學模擬、自由能计算等，以提高预测的准确性和可靠性。
收集实验数据: 儘快收集新病毒的實驗數據，例如突變扫描数据、结合亲和力数据等，用於模型的訓練和驗證。
總之，面對全新的病毒，AF3-assisted MT-TopLap 策略仍然可以作為一種有效的工具，但需要根據新病毒的特點進行調整和優化，並結合其他方法和實驗數據，才能更好地預測病毒的進化趨勢。

如何將 AF3-assisted MT-TopLap 策略與其他計算方法相結合，以進一步提高病毒進化預測的準確性和效率？

將 AF3-assisted MT-TopLap 策略與其他計算方法相結合，可以充分利用不同方法的優勢，進一步提高病毒進化預測的準確性和效率。以下是一些可行的策略：

分子動力學模擬:

利用 AF3 預測的蛋白質結構作為初始結構，進行分子動力學模擬，可以更精確地模擬蛋白質的動態變化和相互作用。
結合自由能计算方法，例如自由能微扰 (FEP) 或热力学积分 (TI)，可以定量评估突變對蛋白質結合自由能的影響，從而更準確地預測病毒進化方向。

進化分析:

將 AF3-assisted MT-TopLap 預測的結果與病毒進化樹分析相結合，可以更好地理解病毒進化過程中突變的選擇壓力和趨勢。
利用祖先序列重建和進化軌跡分析，可以追溯病毒的進化歷史，並預測未來的進化方向。

機器學習:

收集更多病毒基因組數據、突變數據、功能數據等，構建更全面的數據集，用於訓練更強大的機器學習模型。
結合深度學習、圖神經網絡等方法，可以更好地捕捉病毒進化過程中複雜的序列-結構-功能關係。

整合實驗數據:

將 AF3-assisted MT-TopLap 預測的結果與實驗數據進行驗證和校正，例如利用深度突變掃描 (DMS) 數據驗證突變影響的預測結果。
利用實驗數據不斷優化模型參數和算法，提高模型的預測準確性和泛化能力。

高通量筛选:

利用 AF3-assisted MT-TopLap 策略可以快速篩選大量的突變體，識別潛在的高風險突變，為實驗驗證提供指導。
結合高通量實驗技術，例如酵母展示、噬菌體展示等，可以快速驗證大量突變體的功能，加速病毒進化研究。

通過將 AF3-assisted MT-TopLap 策略與其他計算方法相結合，並整合實驗數據，可以構建更精確、高效的病毒進化預測模型，為病毒防控、藥物研發和疫苗設計提供更強有力的支持。