多物種全基因組 CRISPR 篩選鑑定 GPX4 作為冷誘導細胞死亡的保守抑制因子

核心概念

GPX4 是一種硒依賴性酶，在多種冬眠動物中作為冷誘導細胞死亡的關鍵抑制因子發揮作用，突出了其在哺乳動物冷耐受中的保守作用。

摘要

多物種全基因組 CRISPR 篩選鑑定 GPX4 作為冷誘導細胞死亡的保守抑制因子

本研究旨在探討哺乳動物細胞如何適應低溫環境，特別是冬眠動物如何耐受體溫的顯著下降。

研究人員使用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術，對來自敘利亞倉鼠（兼性冬眠動物）和人類細胞進行了全基因組篩選，以確定與耐寒性相關的基因。

從以下內容提煉的關鍵洞見

Multi-species genome-wide CRISPR screens identify conserved suppressors of cold-induced cell death

by Lam,B., Kajd... 於 www.biorxiv.org 07-26-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.25.605098v4

深入探究

除了 GPX4 之外，還有哪些其他基因或通路參與了哺乳動物的冷耐受性，它們之間如何相互作用？

除了 GPX4，其他一些基因和通路也參與了哺乳動物的冷耐受性，它們相互作用，形成一個複雜的調控網絡：

細胞膜組成和流動性： 低溫會降低細胞膜的流動性。冬眠動物通過改變膜脂質的組成，例如增加不飽和脂肪酸的比例，來維持細胞膜的流動性。相關基因包括參與脂肪酸代謝和轉運的酶，例如脂肪酸去飽和酶 (SCD) 和脂肪酸轉運蛋白 (FATP)。
冷休克蛋白質 (Cold shock proteins, CSPs)： CSPs 是一組在低溫下表達上調的蛋白質，它們可以作為分子伴侣，幫助其他蛋白質正確折疊，防止蛋白質聚集，並維持細胞功能。
抗氧化應激反應： 低溫會導致活性氧 (ROS) 的產生，造成氧化應激。除了 GPX4，其他抗氧化酶，如超氧化物歧化酶 (SOD) 和過氧化氫酶 (CAT)，也參與清除 ROS，保護細胞免受損害。
細胞週期調控： 低溫會抑制細胞週期進程。冬眠動物可以通過調控細胞週期相關基因，例如細胞週期蛋白依賴性激酶 (CDKs) 和細胞週期抑制蛋白 (CKIs)，來暫停細胞分裂，進入休眠狀態。
能量代謝： 低溫會影響細胞的能量代謝。冬眠動物通過調整代謝途徑，例如增加脂肪酸氧化和減少糖酵解，來適應低溫環境下的能量需求。
這些基因和通路之間存在著複雜的相互作用。例如，細胞膜組成的改變可以影響細胞信號傳導，進而影響基因表達和代謝途徑。抗氧化應激反應可以保護細胞免受低溫引起的氧化損傷，維持細胞功能。細胞週期調控和能量代謝的改變則可以幫助細胞在低溫環境下保存能量，進入休眠狀態。

該研究的結果是否可以應用於非冬眠動物，例如人類，以提高對低溫的耐受性？

該研究發現 GPX4 是哺乳動物冷耐受性的關鍵調節因子，這為提高非冬眠動物，例如人類，對低溫的耐受性提供了新的思路。

藥物開發： 可以開發靶向 GPX4 的藥物，例如 GPX4 激活劑，來提高細胞對低溫的耐受性。這對於器官移植、低溫手術和治療低溫症等方面具有重要意義。
基因療法： 可以利用基因編輯技術，例如 CRISPR-Cas9，將 GPX4 基因導入到需要提高低溫耐受性的細胞或組織中。
營養干預： 硒是 GPX4 的輔因子，補充硒可能有助於提高 GPX4 的活性，增強細胞的抗冷應激能力。
然而，將這些研究結果應用於人類還需要克服一些挑戰：

物種差異： 雖然 GPX4 在哺乳動物中高度保守，但不同物種之間的冷耐受機制可能存在差異。
安全性： 提高 GPX4 活性或使用其他干預措施可能會帶來潛在的副作用，需要進行嚴格的安全性評估。
倫理問題： 基因編輯等技術的應用涉及倫理問題，需要謹慎考慮。

如果我們能夠完全理解和控制細胞對寒冷的反應，將會對醫學、農業和太空探索產生什麼影響？

如果我們能夠完全理解和控制細胞對寒冷的反應，將會為醫學、農業和太空探索帶來革命性的進步：
醫學：

器官移植： 延長器官保存時間，提高移植成功率。
低溫手術： 降低手術風險，減少併發症。
低溫症治療： 提高低溫症患者的存活率，減少後遺症。
組織再生： 利用低溫保存細胞和組織，促進組織再生和修復。
延緩衰老： 研究表明，低溫可以延緩細胞衰老，理解細胞對寒冷的反應機制可能有助於開發抗衰老療法。
農業：

提高作物抗寒性： 培育耐寒作物品種，擴大作物種植範圍，提高糧食產量。
延長種子保存時間： 降低種子儲存成本，保障糧食安全。
開發新的農業技術： 例如，利用低溫處理技術提高作物產量和品質。
太空探索：

長期太空旅行： 利用人工冬眠技術，降低太空旅行對宇航員的身心損害，減少太空艙的物資消耗。
地外生命探索： 理解地球生命對極端環境的適應機制，有助於尋找和研究地外生命。
總之，完全理解和控制細胞對寒冷的反應將會為人類帶來巨大的利益，但也需要謹慎應對潛在的風險和倫理問題。