背內側丘腦核通過 Cav3.1 T 型鈣離子通道對神經活動的調節介導對乙醇的抵抗力

核心概念

背內側丘腦核 (MD) 中 Cav3.1 T 型鈣離子通道的活性調節神經元放電模式，並控制對乙醇誘導的意識喪失的抵抗力。

摘要

書目資訊

Latchoumane, Charles-francois (2024)。背內側丘腦核通過 Cav3.1 T 型鈣離子通道對神經活動的調節介導對乙醇的抵抗力。Mendeley Data, V1, doi: 10.17632/7fr427426m.1

研究目標

本研究旨在探討背內側丘腦核 (MD) 中 Cav3.1 T 型鈣離子通道在乙醇誘導的意識喪失中的作用。

方法

研究人員使用了 Cav3.1 敲除小鼠和野生型同窩小鼠，並採用強制步行任務 (FWT) 來評估小鼠對乙醇的抵抗力。他們還進行了單細胞記錄，以比較清醒和乙醇誘導的無意識狀態下 MD 神經元的活動。此外，他們還使用光遺傳學和電刺激技術來操縱 MD 神經元的活動，並觀察其對乙醇抵抗力的影響。

主要發現

• 缺乏 Cav3.1 的小鼠表現出對乙醇誘導的意識喪失的抵抗力增強。
• 在野生型小鼠中，與清醒狀態相比，MD 神經元在自然（睡眠）和乙醇誘導的無意識狀態下表現出放電率降低。這種神經活動的減少在敲除小鼠中受損。
• 在野生型小鼠中，向無意識狀態的轉變伴随着放電模式從強直放電到爆發放電的轉變，而這種模式轉變在敲除小鼠中消失。
• 乙醇注射後，對 MD 進行光遺傳學或電刺激足以誘導野生型小鼠對運動喪失的抵抗力。

主要結論

MD 中的神經活動在維持意識中起着至關重要的作用。Cav3.1 T 型鈣離子通道通過調節 MD 神經元的放電模式來控制對乙醇誘導的意識喪失的抵抗力。

意義

這項研究為我們了解丘腦在意識調節中的作用提供了新的見解，並可能為治療意識障礙提供新的靶點。

局限性和未來研究方向

• 未來需要進一步的研究來闡明爆發放電在乙醇誘導的意識喪失中的具體作用。
• 研究 Cav3.1 T 型鈣離子通道表達的雙向調節與酒精中毒之間的關係將是有趣的。

統計資料

在強制步行任務中，與野生型小鼠相比，缺乏 Cav3.1 的小鼠表現出顯著增加的對乙醇誘導的運動喪失的抵抗力，這表現為第一次運動喪失的潛伏期更長、持續時間更短以及運動喪失的總時間減少。
在自然睡眠期間，敲除小鼠的 MD 神經元在各個睡眠階段都表現出持續放電的一般特征，而野生型小鼠的 MD 神經元則表現出從強直放電到爆發放電的典型轉變。
在乙醇誘導的無意識狀態下，野生型 MD 神經元表現出與基線相比神經元放電顯著減少，爆發放電增加，而 Cav3.1 敲除神經元則表現出持續的神經元放電，處於清醒水平，並且沒有爆發放電。
對 MD 神經元進行 20 Hz 的光遺傳學和電刺激模擬了野生型小鼠的乙醇抵抗行為。

引述

“這些結果表明，將 MD 神經元放電維持在清醒水平足以誘導野生型小鼠對乙醇誘導的催眠的抵抗力。”
“這項工作對於使用丘腦刺激更深層核（包括靶向背內側丘腦核）設計意識障礙的治療方法具有重要意義。”

從以下內容提煉的關鍵洞見

Mediodorsal thalamic nucleus mediates resistance to ethanol through Cav3.1 T-type Ca2+ regulation of neural activity

by Latchoumane,... 於 www.biorxiv.org 09-27-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.25.558585v3

深入探究

除了調節 MD 神經元活動外，還有哪些其他腦區或神經迴路可能參與乙醇誘導的意識喪失？

除了內側背丘腦核 (MD) 外，其他幾個腦區和神經迴路也與乙醇誘導的意識喪失有關，這些腦區相互作用，協調著意識的複雜變化：

視丘皮質迴路： 視丘，特別是 MD 和其他丘腦核（如中心中核 (CM) 和中央外側核 (CL)），與皮質（特別是前額葉皮質 (PFC)）形成緊密的迴路，這些迴路對維持清醒和意識至關重要。乙醇會破壞視丘皮質神經元的活動，導致這些迴路中的神經傳遞活動減弱，進而導致意識喪失。

基底前腦： 基底前腦，特別是其膽鹼能神經元，在促進清醒和注意力方面發揮著至關重要的作用。乙醇會抑制基底前腦的活動，減少乙醯膽鹼的釋放，乙醯膽鹼是一種促進清醒的神經傳遞物質，進而導致鎮靜和意識喪失。

腦幹： 腦幹包含幾個調節睡眠-清醒週期和覺醒的核，包括藍斑核 (LC) 和腳橋核 (PPT)。乙醇會影響這些核的活動，特別是抑制 LC 中去甲腎上腺素能神經元的放電，從而導致鎮靜和意識喪失。

GABAergic 系統： γ-氨基丁酸 (GABA) 是大腦中主要的抑制性神經傳遞物質，乙醇會增強 GABAergic 神經傳遞，從而導致鎮靜作用。乙醇會增強 GABA 受體的活性，從而抑制神經元的活動，包括那些參與維持清醒的神經元。

NMDA 受體： N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受體是一種興奮性神經傳遞物質穀氨酸的受體，乙醇會抑制 NMDA 受體的功能，從而導致鎮靜和意識喪失。NMDA 受體參與突觸可塑性和神經元興奮性，而乙醇對這些受體的抑制作用會導致認知障礙和意識喪失。
重要的是要注意，乙醇對大腦的影響是複雜的，涉及多個腦區和神經傳遞系統的相互作用。上述腦區和迴路的協調失調會導致乙醇誘導的意識喪失。

Cav3.1 T 型鈣離子通道的抑制作用是否可以增強對乙醇的敏感性，如果是，這種作用的潛在機制是什麼？

是的，雖然這項研究側重於 Cav3.1 敲除 (KO) 或敲低 (KD) 如何增強對乙醇的抵抗力，但有證據表明 Cav3.1 T 型鈣離子通道的抑制作用實際上可以增強對乙醇的敏感性。這種明顯的矛盾結果可能是由於 Cav3.1 通道在調節神經元興奮性方面發揮著複雜的作用，影響著乙醇敏感性的多個方面。
以下是 Cav3.1 抑制作用如何增強乙醇敏感性的潛在機制：

增強 GABAergic 抑制作用： Cav3.1 通道參與調節 GABAergic 神經元的興奮性。抑制 Cav3.1 通道會降低這些神經元的興奮性，從而可能導致 GABA 釋放減少。由於 GABA 是主要的抑制性神經傳遞物質，因此其釋放減少會導致大腦的整體抑制作用降低。因此，乙醇增強 GABAergic 神經傳遞的能力可能會增強，從而導致乙醇敏感性增強。

改變視丘皮質節律： Cav3.1 通道對產生視丘皮質振盪至關重要，這些振盪與各種腦部狀態有關，包括清醒和睡眠。抑制 Cav3.1 通道會破壞這些節律，可能會增強乙醇對視丘皮質迴路的破壞作用。這種增強的破壞會導致乙醇誘導的意識喪失加速。

影響突觸可塑性： Cav3.1 通道參與突觸可塑性，突觸可塑性是大腦根據經驗改變和適應其連接強度的能力。乙醇會影響突觸可塑性，而抑制 Cav3.1 通道可能會改變這些影響，從而可能導致乙醇敏感性增強。
重要的是要注意，Cav3.1 通道和乙醇之間的關係是複雜的，取決於多個因素，包括所研究的特定腦區、乙醇劑量和接觸乙醇的時間。需要進一步的研究來充分闡明 Cav3.1 抑制作用如何增強乙醇敏感性的複雜機制。

鑒於睡眠障礙和酒精中毒之間的聯繫，這項研究結果如何能為開發針對與酒精使用障礙相關的睡眠問題的治療策略提供資訊？

這項研究強調了內側背丘腦核 (MD) 中的 Cav3.1 T 型鈣離子通道和神經元活動在調節乙醇誘導的意識喪失中的作用，這為開發針對與酒精使用障礙 (AUD) 相關的睡眠問題的治療策略提供了重要的見解。

藥物開發的目標： 該研究表明，Cav3.1 通道可能是藥物開發的潛在目標。增強 Cav3.1 通道功能的藥物可以潛在地抵消乙醇對 MD 神經元活動的抑制作用，從而促進清醒並減輕 AUD 中的睡眠障礙。

視丘皮質迴路的調節： 該研究強調了視丘皮質迴路在調節乙醇誘導的意識喪失中的重要性。針對這些迴路的非侵入性腦刺激技術，如經顱磁刺激 (TMS) 或經顱直流電刺激 (tDCS)，可以作為調節 MD 神經元活動和改善 AUD 中的睡眠質量的潛在治療方法。

睡眠衛生教育： 該研究強化了睡眠衛生在 AUD 中的重要性。醫療保健專業人員可以教育 AUD 患者保持一致的睡眠-清醒週期、創造有利於睡眠的環境以及避免睡前飲酒的重要性。

個性化醫學方法： 該研究表明，針對 Cav3.1 通道和 MD 活動的治療策略可能對經歷嚴重睡眠障礙的 AUD 患者特別有效。評估個人睡眠模式和 Cav3.1 通道功能可以實現個性化醫學方法，為這些患者量身定制治療干預措施。
總體而言，這項研究為理解 AUD 中睡眠障礙的潛在神經生物學機制提供了有價值的見解。通過針對 Cav3.1 通道、調節視丘皮質迴路和促進良好的睡眠衛生，醫療保健專業人員可以開發出更有效的策略來改善 AUD 患者的睡眠質量，從而潛在地增強 AUD 治療效果並減少復發。