DNL343は神経変性を予防および逆転させる中枢神経系浸透性eIF2B活性化剤である

核心概念

DNL343は中枢神経系に浸透し、急性および慢性的なISR活性化を抑制することで神経変性を予防および逆転させる。

摘要

本研究では、DNL343という新規のeIF2B活性化剤の in vivo での効果を検討した。

まず、DNL343は中枢神経系に良好に浸透し、慢性投与下でも安定した曝露が得られることを示した。

次に、急性の視神経圧挫モデルと慢性のeIF2B機能低下モデルにおいて、DNL343がISRの活性化を抑制し、神経変性を予防することを明らかにした。

さらに、eIF2B機能低下モデルにおいて、発症後の治療開始でもISRを抑制し、神経変性マーカーの改善と生存期間の延長を示した。

また、マウスモデルで同定された神経変性・炎症マーカーが、VWMD患者の生体試料でも上昇していることを確認し、これらが治療効果を評価する際の候補バイオマーカーとなる可能性を示した。

以上より、DNL343は中枢神経系ISRを抑制することで神経変性を予防・治療できる有望な薬剤候補であることが明らかになった。

統計資料

DNL343の脳内濃度は投与量に依存して上昇した
eIF2B機能低下マウスの脳では、ISR関連遺伝子の発現が亢進していた
eIF2B機能低下マウスの血漿中のNfLおよびGFAP濃度が上昇していた
VWMD患者の脳脊髄液およびプラズマ中のGDF-15、GFAP、NfLが上昇していた

引述

"DNL343は中枢神経系に浸透し、慢性投与下でも安定した曝露が得られる"
"DNL343は急性および慢性的なISR活性化を抑制し、神経変性を予防できる"
"DNL343は発症後の治療開始でもISRを抑制し、神経変性マーカーを改善し生存期間を延長できる"

從以下內容提煉的關鍵洞見

DNL343 is an investigational CNS penetrant eIF2B activator that prevents and reverses the effects of neurodegeneration caused by the Integrated Stress Response

by Yulyaningsih... 於 www.biorxiv.org 08-22-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.08.21.554203v3

深入探究

DNL343の神経再生作用はどのようなメカニズムで発現するのか?

DNL343は、神経再生作用を発揮するメカニズムとして、eIF2Bの活性化を介してISRを抑制することが挙げられます。ISRの活性化は神経変性疾患に関連しており、DNL343はこの経路を阻害することで神経保護効果を示すことが示されています。具体的には、DNL343は脳内でISRの活性化を抑制し、神経変性のバイオマーカーであるNfLの上昇や運動機能の悪化を防ぎます。また、疾患発症後にDNL343治療を開始すると、ISRの活性化を効果的に抑制し、神経変性や神経炎症のバイオマーカーの逆転をもたらし、生存期間を延長することが示されています。

eIF2B以外の標的分子はないか、他の神経変性疾患への応用は可能か

DNL343の標的分子はeIF2Bであり、その他の特定の標的分子については言及されていません。ただし、ISRの調節に関与する他の分子や経路に対する影響は考えられます。例えば、ISRIBや2BActなどのeIF2B活性化剤は、神経変性疾患における神経保護効果が示されています。そのため、DNL343のようなeIF2B活性化剤は、他の神経変性疾患においても有効である可能性があります。さらなる研究や臨床試験によって、DNL343が他の神経変性疾患に対して応用可能かどうかが明らかになるでしょう。

VWMDの発症機序とISR活性化の関係をさらに詳しく解明できないか

VWMDの発症機序とISR活性化の関係をさらに詳しく解明するためには、eIF2Bの機能やISR経路の異常に焦点を当てることが重要です。VWMDはeIF2Bの機能不全によって引き起こされる遺伝性の白質変性疾患であり、ISRの持続的な活性化が病態に関与しています。ISRの活性化によって、細胞内のタンパク質合成が制御され、神経細胞のストレス応答や生存が影響を受けます。さらに、VWMD患者やeIF2B LOFマウスにおいて観察されるバイオマーカーの変化を詳細に解析し、ISR活性化と疾患進行との関連性を明らかにすることが重要です。これにより、VWMDの病態理解や治療法の開発に貢献することが期待されます。