利用片段檢索增強的分子生成

Q: f-RAG 如何应用于解决实际药物发现问题，例如针对特定疾病靶点设计新的候选药物？

f-RAG 可以作为一种强大的工具，应用于针对特定疾病靶点设计新的候选药物，其流程如下： 构建针对特定疾病靶点的片段数据库: 首先，需要收集与该疾病靶点相关的已知活性分子，并将其分解成片段，构建片段数据库。这些片段可以来自于已知的药物分子、活性化合物库，以及相关蛋白质的配体等。 利用 f-RAG 生成候选药物分子: 将疾病靶点信息整合到 f-RAG 的训练过程中，例如将靶点蛋白结构信息用于指导分子生成，或将结合亲和力预测模型作为打分函数，引导 f-RAG 生成对靶点具有高亲和力的分子。 筛选和评估候选药物分子: f-RAG 生成的候选药物分子需要经过多轮筛选和评估，例如预测其 ADMET 属性（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）、评估其合成可行性，以及进行体外和体内活性测试等。 f-RAG 的优势在于： 高效利用现有知识: f-RAG 可以有效地利用片段数据库中已有的化学知识，快速生成大量结构新颖、多样性高的候选药物分子。 平衡探索与利用: f-RAG 通过硬片段检索利用现有知识，同时通过软片段检索和遗传片段修饰探索新的化学空间，在药物发现过程中取得了良好的探索-利用平衡。 可控性和可解释性: f-RAG 的生成过程具有一定的可控性和可解释性，可以通过调整参数和策略来控制生成分子的性质，例如多样性、相似性和目标属性等。

Q: f-RAG 依赖于预先训练的分子语言模型和片段数据库，这是否会限制其生成真正新颖和多样化分子的能力？

f-RAG 依赖于预先训练的分子语言模型和片段数据库，这确实可能在一定程度上限制其生成真正新颖和多样化分子的能力。 片段数据库的限制: f-RAG 的生成能力受限于片段数据库的规模和多样性。如果数据库中缺乏某些关键片段，f-RAG 就难以生成包含这些片段的新颖分子。 分子语言模型的偏差: 预先训练的分子语言模型可能存在偏差，倾向于生成与训练数据集中分子结构类似的分子，从而限制了生成分子的新颖性和多样性。 然而，f-RAG 也采取了一些措施来克服这些限制： 软片段检索: f-RAG 不仅依赖于硬片段的直接拼接，还引入了软片段检索机制，利用软片段信息引导生成新的片段，从而突破片段数据库的限制，增加生成分子的多样性。 遗传片段修饰: f-RAG 使用遗传算法对生成的片段进行修饰，引入新的结构变化，进一步增加生成分子的新颖性和多样性。 动态更新片段数据库: f-RAG 在生成过程中会动态更新片段数据库，将新生成的优质片段加入数据库，不断扩充数据库的规模和多样性，为生成更具新颖性的分子提供更多可能性。 总而言之，f-RAG 在利用现有知识的基础上，通过引入软片段检索、遗传片段修饰和动态更新片段数据库等机制，在一定程度上克服了对预先训练的分子语言模型和片段数据库的依赖，展现出生成真正新颖和多样化分子的潜力。

Q: 如果将 f-RAG 与其他人工智能技术（例如机器学习模型预测药物活性）相结合，是否可以进一步加速药物发现过程？

将 f-RAG 与其他人工智能技术，例如机器学习模型预测药物活性相结合，可以形成优势互补，进一步加速药物发现过程。 以下是一些可能的结合方式： 将活性预测模型作为 f-RAG 的打分函数: 在 f-RAG 生成分子过程中，可以利用训练好的机器学习模型预测候选分子的活性，并将预测结果作为打分函数，引导 f-RAG 生成具有更高活性的分子。 利用强化学习优化 f-RAG 的生成策略: 可以将 f-RAG 的分子生成过程视为一个强化学习问题，利用强化学习算法优化 f-RAG 的生成策略，例如选择片段、连接片段和修饰片段等，从而更高效地生成具有 desired properties 的分子。 构建多任务学习框架: 可以将 f-RAG 与其他药物发现任务，例如 ADMET 属性预测、合成可行性评估等整合到一个多任务学习框架中，利用任务之间的相关性提升各个任务的性能，从而加速整个药物发现流程。 通过将 f-RAG 与其他人工智能技术相结合，可以充分发挥各自的优势，构建更加强大和高效的药物发现平台，为解决药物研发面临的挑战提供新的思路和方法。

核心概念

本文提出了一種名為 f-RAG 的新分子生成框架，該框架通過片段檢索增強技術，在利用現有化學知識的同時，探索了未知的化學空間，從而生成具有更高目標屬性的新型分子。

摘要

書目資訊

Lee, S., Kreis, K., Veccham, S. P., Liu, M., Reidenbach, D., Paliwal, S., Vahdat, A., & Nie, W. (2024). Molecule Generation with Fragment Retrieval Augmentation. Advances in Neural Information Processing Systems, 38. arXiv:2411.12078v1 [cs.LG]

研究目標

本研究旨在開發一種新的分子生成框架，該框架可以利用現有的化學知識，同時探索未知的化學空間，以生成具有更高目標屬性的新型分子。

方法

本研究提出了一個名為片段檢索增強生成 (f-RAG) 的框架，該框架利用片段檢索增強技術來增強預先訓練的分子語言模型 SAFE-GPT。f-RAG 使用兩種类型的片段检索：(1) 硬片段检索，用于明确地将现有片段包含在新生成的分子中；(2) 软片段检索，用于通过可训练的片段注入模块隐式地指导新片段的生成。此外，f-RAG 还采用了一种迭代优化过程，通过遗传片段修饰来动态更新片段词汇表，从而进一步增强探索能力。

主要發現

f-RAG 在 PMO 基准测试的 23 项任务中，在优化性能方面优于现有方法，并在 12 项任务中取得了最高的 AUC top-10 值。
f-RAG 在生成分子的多样性、新颖性和可合成性方面表现出色，在 23 项任务中的 12 项中展现出最高的多样性，在 19 项任务中展现出最高的合成性。
在优化与目标蛋白结合亲和度的同时，f-RAG 在生成具有高药物相似性、可合成性和新颖性的候选药物方面优于现有方法。

主要結論

f-RAG 是一种有效的分子生成框架，它通过片段检索增强技术，在利用现有化學知識的同時，探索了未知的化學空間，从而生成了具有更高目标属性、多样性、新颖性和可合成性的新型分子。

意义

本研究提出了一种新的分子生成方法，该方法有效地平衡了对现有化学知识的利用和对未知化学空间的探索，为药物发现领域提供了有价值的工具。

局限性和未来研究方向

未来的研究可以探索将 f-RAG 与其他分子生成技术相结合，例如强化学习和生成对抗网络，以进一步提高生成分子的质量和效率。

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arxiv.org

統計資料

f-RAG 在 PMO 基准测试的 23 项任务中取得了最高的 AUC top-10 值总和。
f-RAG 在 23 项任务中的 12 项中展现出最高的多样性。
f-RAG 在 23 项任务中的 19 项中展现出最高的合成性。

引述

"Fragment-based drug discovery (FBDD) has been considered as an effective approach to explore the chemical space and has resulted in many successful marketed drugs."
"However, many fragment-based molecule generation methods show limited exploration beyond the existing fragments in the database as they only reassemble or slightly modify the given ones."
"To this end, we propose a fragment-based molecule generation framework leveraging retrieval-augmented generation (RAG) [26], namely Fragment Retrieval-Augmented Generation (f-RAG)."

從以下內容提煉的關鍵洞見

Molecule Generation with Fragment Retrieval Augmentation

by Seul Lee, Ka... 於 arxiv.org 11-20-2024

https://arxiv.org/pdf/2411.12078.pdf

Molecule Generation with Fragment Retrieval Augmentation

深入探究

f-RAG 如何应用于解决实际药物发现问题，例如针对特定疾病靶点设计新的候选药物？

f-RAG 可以作为一种强大的工具，应用于针对特定疾病靶点设计新的候选药物，其流程如下：

构建针对特定疾病靶点的片段数据库:  首先，需要收集与该疾病靶点相关的已知活性分子，并将其分解成片段，构建片段数据库。这些片段可以来自于已知的药物分子、活性化合物库，以及相关蛋白质的配体等。
利用 f-RAG 生成候选药物分子:  将疾病靶点信息整合到 f-RAG 的训练过程中，例如将靶点蛋白结构信息用于指导分子生成，或将结合亲和力预测模型作为打分函数，引导 f-RAG 生成对靶点具有高亲和力的分子。
筛选和评估候选药物分子:  f-RAG 生成的候选药物分子需要经过多轮筛选和评估，例如预测其 ADMET 属性（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）、评估其合成可行性，以及进行体外和体内活性测试等。

f-RAG 的优势在于：

高效利用现有知识:  f-RAG 可以有效地利用片段数据库中已有的化学知识，快速生成大量结构新颖、多样性高的候选药物分子。
平衡探索与利用:  f-RAG 通过硬片段检索利用现有知识，同时通过软片段检索和遗传片段修饰探索新的化学空间，在药物发现过程中取得了良好的探索-利用平衡。
可控性和可解释性:  f-RAG 的生成过程具有一定的可控性和可解释性，可以通过调整参数和策略来控制生成分子的性质，例如多样性、相似性和目标属性等。

f-RAG 依赖于预先训练的分子语言模型和片段数据库，这是否会限制其生成真正新颖和多样化分子的能力？

f-RAG 依赖于预先训练的分子语言模型和片段数据库，这确实可能在一定程度上限制其生成真正新颖和多样化分子的能力。

片段数据库的限制:  f-RAG 的生成能力受限于片段数据库的规模和多样性。如果数据库中缺乏某些关键片段，f-RAG 就难以生成包含这些片段的新颖分子。
分子语言模型的偏差:  预先训练的分子语言模型可能存在偏差，倾向于生成与训练数据集中分子结构类似的分子，从而限制了生成分子的新颖性和多样性。
然而，f-RAG 也采取了一些措施来克服这些限制：

软片段检索:  f-RAG 不仅依赖于硬片段的直接拼接，还引入了软片段检索机制，利用软片段信息引导生成新的片段，从而突破片段数据库的限制，增加生成分子的多样性。
遗传片段修饰:  f-RAG 使用遗传算法对生成的片段进行修饰，引入新的结构变化，进一步增加生成分子的新颖性和多样性。
动态更新片段数据库:  f-RAG 在生成过程中会动态更新片段数据库，将新生成的优质片段加入数据库，不断扩充数据库的规模和多样性，为生成更具新颖性的分子提供更多可能性。
总而言之，f-RAG 在利用现有知识的基础上，通过引入软片段检索、遗传片段修饰和动态更新片段数据库等机制，在一定程度上克服了对预先训练的分子语言模型和片段数据库的依赖，展现出生成真正新颖和多样化分子的潜力。

如果将 f-RAG 与其他人工智能技术（例如机器学习模型预测药物活性）相结合，是否可以进一步加速药物发现过程？

将 f-RAG 与其他人工智能技术，例如机器学习模型预测药物活性相结合，可以形成优势互补，进一步加速药物发现过程。
以下是一些可能的结合方式：

将活性预测模型作为 f-RAG 的打分函数:  在 f-RAG 生成分子过程中，可以利用训练好的机器学习模型预测候选分子的活性，并将预测结果作为打分函数，引导 f-RAG 生成具有更高活性的分子。
利用强化学习优化 f-RAG 的生成策略:  可以将 f-RAG 的分子生成过程视为一个强化学习问题，利用强化学习算法优化 f-RAG 的生成策略，例如选择片段、连接片段和修饰片段等，从而更高效地生成具有 desired properties 的分子。
构建多任务学习框架:  可以将 f-RAG 与其他药物发现任务，例如 ADMET 属性预测、合成可行性评估等整合到一个多任务学习框架中，利用任务之间的相关性提升各个任务的性能，从而加速整个药物发现流程。
通过将 f-RAG 与其他人工智能技术相结合，可以充分发挥各自的优势，构建更加强大和高效的药物发现平台，为解决药物研发面临的挑战提供新的思路和方法。