門診 CAR T 治療：安全、有效、普及但仍面臨挑戰

核心概念

CAR T-細胞療法在治療復發或難治性血液癌方面取得了顯著的成果，但如何讓更多患者，特別是那些居住在偏遠地區或缺乏保險的患者，也能夠負擔並獲得這種治療，仍然是一個挑戰。

摘要

CAR T-細胞療法：平衡安全與可及性

自 2017 年以來，美國食品藥品監督管理局 (FDA) 已批准了六種 CAR T 細胞療法，這些療法通過利用患者自身的 T 細胞的力量來靶向癌症。正如俄勒岡健康與科學大學/奈特癌症中心網站所解釋的那樣，從患者體內提取 T 細胞，“經過基因改造以製造嵌合抗原受體，或稱 CAR，[其]蛋白質與癌細胞表面的特定蛋白質結合。”

經過改造的細胞會被培養，然後再輸回體內，在那裡它們“會增殖，並可能能夠摧毀所有癌細胞”。

正如 Rouce 所說，“CAR T 細胞已經徹底改變了復發或難治性血液癌的治療”。其中一種或多種療法已被批准用於治療淋巴母細胞白血病、B 細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和多發性骨髓瘤。

2023 年對臨床試驗數據的回顧報告稱，侵襲性 B 細胞淋巴瘤的完全緩解率為 40%-54%，套細胞淋巴瘤的完全緩解率為 67%，惰性 B 細胞淋巴瘤的完全緩解率為 69%-74%。

療效顯著，但可及性低

“CAR T 細胞療法的商業化帶來了希望，即這種療法將擴展到擁有高度專業化的基礎設施和先進實驗室（這些實驗室是製造和最終治療患者所必需的）的大型學術醫療中心之外，”Rouce 說。“然而，很快就很明顯，那些保險不足或沒有保險的患者，或者那些居住在擁有這些療法的資源豐富的機構網絡之外的患者，仍然無法獲得這些可能挽救生命的療法。”

2024 年的一份報告估計，CAR T 細胞療法的費用為 70 萬至 100 萬美元，並表示只有很小一部分可以從這種療法中受益的患者實際上接受了這種療法。例如，據估計，僅瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤患者每年就有 10,000 人可以從 CAR T 療法中受益，但 2021 年對美國 200 家醫療中心的一項調查發現，所有適應症的總手術量為 1,900 例。

治療距離是一大障礙

即使患者的保險計劃願意支付 CAR T 細胞療法的費用，他們也可能無法獲得治療。雖然美國有 150 多家中心獲得了提供這種療法的認證，但“到擁有 CAR T 能力的大型醫療中心的距離是一個主要障礙，”佛羅里達州邁阿密癌症研究所淋巴瘤主任 Yuliya Linhares 醫學博士在接受採訪時說。

“我的一些患者選擇不繼續接受 CAR T 療法，因為他們無法前往醫療中心進行 CAR T 治療前的預約和評估，而且缺乏可以在附近陪伴的護理人員，”Linhares 說。

事實上，德克薩斯州休斯頓貝勒醫學院醫學教授 Hoda Badr 博士在接受採訪時說，農村和服務欠佳的城市地區的患者面臨的挑戰可能是巨大的。

“他們必須請假，在治療地點附近安排住宿，並管理旅行費用，所有這些都會消耗有限的財力資源。無法負擔這些額外費用可能會導致接受治療的延誤，或者患者完全放棄治療，”Bahr 說。她補充說，“在治療期間遠離家人和社區支持系統所帶來的精神和社會負擔會加劇已經很困難的處境的壓力。”

一個統計數據說明了城市/社區之間的差距。Linhares 指出，據報導，在進行白細胞分離術（分離和收集白細胞）後，學術中心的 CAR T 細胞療法管理率約為 90%，而在必須將患者轉診到其他地方的社區醫療機構中，這一比例僅為 47%。

研究人員探索在社區開展 CAR T 細胞療法

Linhares 是 2 階段試驗的主要作者，該試驗探討了在 82 名復發/難治性大 B 細胞淋巴瘤患者中使用 lisocabtagene maraleucel 的情況。研究結果發表在 9 月 30 日的《血液進展》雜誌上。

OUTREACH 試驗由 Juno/Bristol-Myers Squibb 公司資助，在社區醫療中心（門診監測，70%；住院監測，30%）對三線及以上患者進行了治療。該試驗不要求醫療機構獲得細胞療法認證基金會 (FACT) 的認證；所有醫療機構都必須是非三級癌症中心，且不隸屬於任何大學。為了在門診進行治療，這些中心必須具備 1 期或造血幹細胞移植能力。

正如 Linhares 解釋的那樣，72% 的參與中心以前沒有提供過 CAR T 細胞療法，44% 的中心沒有獲得 FACT 認證。“約 32% 的患者在未接受過 CAR T 細胞療法的中心接受了 CAR T 細胞療法，而 70% 的患者作為門診患者接受了 CAR T 細胞療法。研究人員必須決定患者是否有資格接受門診觀察，或者是否必須入院接受住院觀察，”她指出。

社區治療結果與主要試驗相當

Linhares 說，門診患者和住院患者中出現 3 級或更高級別不良事件的頻率相似，分別為 74% 和 76%。沒有出現 5 級不良事件，25% 的門診治療患者從未住院。

緩解率與使用 lisocabtagene maraleucel 的主要 TRANSCEND 試驗相似，客觀緩解率為 80%，完全緩解率為 54%。

“總的來說，”Linhares 說，“我們的研究表明，在標準操作程序、經過特殊培訓的員工以及經過 CAR T 毒性管理培訓的多學科團隊的支持下，在專業的社區醫療中心進行住院和門診 CAR T 細胞療法管理是可行的。”

2023 年，另一項研究調查了接受 tisagenlecleucel 門診治療的 B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者。研究人員報告說，門診治療“是可行的，並且與住院治療相比具有相似的療效結果”。

2023 年的一項系統文獻回顧確定了 11 項報告 CAR T 細胞療法門診與住院結果的研究，發現“緩解率相當（門診為 80-82%，住院為 72-80%）”。門診治療的費用更低。

貝勒醫學院的 Badr 說，像這樣的研究結果是個好消息。“門診管理可以幫助將這種療法的可及性擴大到更廣泛的醫療機構，包括那些為服務欠佳人群服務的機構。研究結果表明，這種療法具有良好的安全性，這對擴大可及性來說是令人鼓舞的。”

並非所有患者都能耐受門診治療

Linhares 指出，在 lisocabtagene maraleucel 研究中接受門診治療的患者的身體狀況好於住院治療組的患者。那些被選為住院治療的患者具有“更高的疾病風險特徵，包括高級別 B 細胞淋巴瘤組織學、更高的疾病負擔和接受過橋接治療。這一點表明，研究人員正確地選擇了併發症風險較高的患者進行住院觀察。此外，一些患者由於社會因素而住院，這與疾病特徵無關，但會延長住院時間。”

具體而言，住院監測的原因包括疾病特徵（48%），包括腫瘤負擔和不良事件風險；社會心理因素（32%），包括缺乏護理人員支持或交通工具；COVID-19 防控措施（8%）；輸注前不良事件（8%），如發熱和血管迷走神經反應；以及主要研究者的決定（4%），原因是醫院對 CAR T 細胞療法的經驗有限。

德克薩斯州兒童癌症中心的 Rouse 說：“某些患者，特別是那些併發症風險較高或需要密切監測的患者，可能不適合接受門診 CAR T 細胞療法。這可能是由於其他合併症或已知的易患 CAR T 相關毒性的基線因素。然而，基於證據的風險緩解算法可能仍然允許在密切監測的情況下進行門診治療，同時認識到可能需要入院治療初期副作用。”

這種療法的下一步是什麼？

Rouce 指出，她的機構和許多其他機構一樣，正在門診提供 CAR T 細胞療法。“此外，持續的科學創新，例如立即可用的現成細胞療法和誘導型安全開關，最終將改善可及性，”她說。

Linhares 指出，最近取得了一項進展，並重點介紹了目前正在進行的研究。“CAR T 細胞療法現在已被批准用於治療復發/難治性大 B 細胞淋巴瘤的二線療法，並且正在進行的臨床試驗可能會將 CAR T 細胞療法推進到一線療法，”她說。“一些試驗正在探索使用異基因的、現成的 CAR T 細胞療法來治療完成一線療法後微小殘留病灶陽性的大 B 細胞淋巴瘤。”

Linhares 指出，這些潛在的進展“正在增加對具備 CAR T 細胞療法能力的醫療中心的需求”。“越來越多的擁有專家血液學團隊的醫療中心正在獲得 CAR T 細胞療法認證，越來越多的患者可以獲得 CAR T 細胞療法。”

儘管如此，她說，“我認為可及性還遠遠不夠。農村地區的許多患者仍然無法獲得這種挽救生命的治療。“然而，”很可能在 CAR T 細胞療法可及性較差的地區，將使用其他新的靶向療法，如雙特異性抗體，來代替 CAR T 細胞療法。目前正在探索雙特異性抗體在各種 B 細胞淋巴瘤組織學中的療效。”

Rouce 披露了與諾華和輝瑞的關係。Linhares 報告與協和麒麟、艾伯維、ADC、百濟神州、基因泰克、吉利德、葛蘭素史克、西雅圖遺傳學和 TG 的關係。Badr 沒有披露任何關係。

Randy Dotinga 是一位獨立作家，也是醫療保健記者協會的董事會成員。

統計資料

據估計，僅瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤患者每年就有 10,000 人可以從 CAR T 療法中受益。
2021 年對美國 200 家醫療中心的一項調查發現，所有適應症的 CAR T 細胞療法總手術量為 1,900 例。
在進行白細胞分離術後，學術中心的 CAR T 細胞療法管理率約為 90%。
在必須將患者轉診到其他地方的社區醫療機構中，CAR T 細胞療法管理率僅為 47%。
在 OUTREACH 試驗中，72% 的參與中心以前沒有提供過 CAR T 細胞療法，44% 的中心沒有獲得 FACT 認證。
約 32% 的患者在未接受過 CAR T 細胞療法的中心接受了 CAR T 細胞療法，而 70% 的患者作為門診患者接受了 CAR T 細胞療法。

引述

“CAR T 細胞已經徹底改變了復發或難治性血液癌的治療。” - Rayne Rouce 醫學博士
“然而，很快就很明顯，那些保險不足或沒有保險的患者，或者那些居住在擁有這些療法的資源豐富的機構網絡之外的患者，仍然無法獲得這些可能挽救生命的療法。” - Rayne Rouce 醫學博士
“到擁有 CAR T 能力的大型醫療中心的距離是一個主要障礙。” - Yuliya Linhares 醫學博士
“總的來說，我們的研究表明，在標準操作程序、經過特殊培訓的員工以及經過 CAR T 毒性管理培訓的多學科團隊的支持下，在專業的社區醫療中心進行住院和門診 CAR T 細胞療法管理是可行的。” - Yuliya Linhares 醫學博士

從以下內容提煉的關鍵洞見

Outpatient CAR T: Safe, Effective, Accessible

by Randy Doting... 於 www.medscape.com 11-01-2024

https://www.medscape.com/viewarticle/outpatient-car-t-safe-effective-accessible-2024a1000jze

深入探究

除了地理位置和經濟因素之外，還有哪些因素阻礙了 CAR T 細胞療法的可及性，以及如何解決這些問題？

除了地理位置和經濟因素，還有以下幾個因素阻礙了 CAR T 細胞療法的可及性：

醫療資源分配不均: CAR T 細胞療法需要高度專業化的醫療團隊和設備，包括細胞處理實驗室、經驗豐富的腫瘤科醫生和護理人員等。這些資源往往集中在大型城市和學術醫療中心，導致偏遠地區和資源匱乏地區的患者難以獲得治療。

解決方案: 可以通過建立區域性 CAR T 治療中心、培訓社區醫院的醫療團隊、以及利用遠程醫療技術提供部分診療服務等方式，將資源和專業知識擴展到更多地區。

患者本身的條件限制: 並非所有患者都適合接受 CAR T 細胞療法。例如， 年齡過大、身體狀況不佳、或患有其他嚴重疾病的患者可能無法耐受治療帶來的副作用。

解決方案: 需要對患者進行全面的評估，制定個體化的治療方案。同時，可以積極研發副作用更小、適用範圍更廣的新型 CAR T 細胞療法。

資訊不對稱: 許多患者和家屬對 CAR T 細胞療法缺乏了解，不了解其適應症、療效和潛在風險，導致錯失治療機會。

解決方案: 需要加強對公眾的科普宣傳，提高對 CAR T 細胞療法的認知度。同時，可以建立患者資訊平台，提供相關的知識和資源。

倫理和社會因素: CAR T 細胞療法涉及基因改造技術，存在一定的倫理爭議。此外，高昂的治療費用也引發了社會公平性問題。

解決方案: 需要制定完善的倫理規範和監管制度，確保 CAR T 細胞療法的安全性和合理應用。同時，可以探索建立多元化的支付模式，減輕患者的經濟負擔。

CAR T 細胞療法是否真的如文章所述是「挽救生命的療法」？是否存在誇大其詞的成分？

CAR T 細胞療法在治療某些血液腫瘤方面取得了突破性進展，為部分復發或難治性患者帶來了治愈的希望，稱之為「挽救生命的療法」並不為過。但同時也要認識到，CAR T 細胞療法並非萬能藥，也存在一定的局限性和風險。

療效方面: CAR T 細胞療法對部分血液腫瘤，例如急性淋巴細胞白血病和瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤，展現出驚人的療效，可以使相當比例的患者獲得長期生存。但對其他類型的腫瘤，其療效尚待進一步驗證。

安全性方面: CAR T 細胞療法可能引起嚴重的副作用，例如細胞因子釋放綜合征和神經毒性。這些副作用可能是危及生命的，需要專業的醫療團隊進行嚴密監控和處理。

適用範圍方面: CAR T 細胞療法目前主要適用於復發或難治性的血液腫瘤患者，對於早期患者或其他類型腫瘤的療效尚不明確。
總之，CAR T 細胞療法是一種具有巨大潛力的新型療法，但並非適用於所有患者。在宣傳和應用過程中，應避免誇大其詞，客觀、全面地介紹其療效、風險和局限性，讓患者和家屬做出明智的選擇。

如果可以利用人工智能和远程医疗技术，是否可以进一步提高 CAR T 细胞疗法的可及性，并使其更便捷、更经济地服务于更多患者？

人工智能和遠程醫療技術的應用，的確可以有效提高 CAR T 細胞療法的可及性，並使其更便捷、更經濟地服務於更多患者。
以下是一些具體的應用方向：

人工智能輔助診斷和治療決策: 人工智能可以分析患者的病歷資料、影像學檢查結果和基因檢測數據，輔助醫生進行診斷和評估患者是否適合接受 CAR T 細胞療法。這可以提高診斷效率，減少誤診率，並幫助醫生制定更精準的治療方案。

人工智能優化細胞製備流程: CAR T 細胞療法的製備過程複雜且耗時。人工智能可以優化細胞培養、基因改造和質量控制等環節，提高細胞製備效率，降低製備成本。

遠程醫療技術提供遠程診療服務: 通過遠程醫療平台，醫生可以為偏遠地區的患者提供遠程會診、病情評估和治療方案制定等服務。這可以減少患者的舟車勞頓，降低治療成本，並提高醫療資源的利用效率。

人工智能預測和管理治療副作用: 人工智能可以通過分析患者的生理指標、血液指標和基因信息，預測患者發生細胞因子釋放綜合征和神經毒性的風險，並制定個性化的預防和治療方案。

建立基於人工智能的 CAR T 細胞療法數據庫: 通過收集和分析大量患者的臨床數據，可以建立基於人工智能的 CAR T 細胞療法數據庫，為醫生提供更精準的治療決策支持，並促進 CAR T 細胞療法的研發和創新。
總之，人工智能和遠程醫療技術的應用，可以有效克服 CAR T 細胞療法在可及性、便捷性和經濟性方面的挑戰，讓更多患者受益於這一「挽救生命的療法」。