Основні поняття
EWSR1::FLI1融合タンパク質のDNA結合ドメインのDBD-α4ヘリックスは、Ewingサルコーマの遺伝子発現調節に重要な役割を果たす。このヘリックスは、GGAA配列を含むマイクロサテライトへの協調的な結合を促進し、クロマチン構造の再編成、エンハンサー形成、遺伝子発現調節に関与する。
Анотація
本研究は、Ewing サルコーマの原因遺伝子産物である EWSR1::FLI1 融合タンパク質の機能を解明することを目的としている。
主な知見は以下の通り:
EWSR1::FLI1 の DNA結合ドメインにある小さなα4ヘリックス(DBD-α4ヘリックス)は、GGAA マイクロサテライトへの協調的な結合を促進する。
DBD-α4ヘリックスは、クロマチンの3次元構造の再編成(TAD形成、クロマチンループ形成)、エンハンサー形成、遺伝子発現調節に重要な役割を果たす。
DBD-α4ヘリックスがない場合、EWSR1::FLI1 は短く密度の低いGGAAマイクロサテライトにしか結合できず、クロマチン構造の再編成やエンハンサー形成、遺伝子発現調節が十分に行えない。
これらの知見は、A-673細胞とTTC-466細胞の両方で確認されており、Ewing サルコーマにおける EWSR1::FLI1 の機能発現に DBD-α4ヘリックスが重要であることが示された。
以上より、EWSR1::FLI1 融合タンパク質のDBD-α4ヘリックスは、Ewing サルコーマの発症メカニズムの中心的な役割を果たしていることが明らかになった。
Статистика
EWSR1::FLI1 融合タンパク質のDBD-α4ヘリックスを欠失させると、A-673細胞において検出されるTADの数が大幅に減少する。
DBD-α4ヘリックスを持つEWSR1::FLI1は、長さと密度の高いGGAAマイクロサテライトに結合する一方で、DBD-α4ヘリックスを欠失したEWSR1::FLI1は短く密度の低いGGAAマイクロサテライトにしか結合できない。
DBD-α4ヘリックスを持つEWSR1::FLI1は、A-673細胞において有意に多くの遺伝子の発現を調節する。
Цитати
"DBD-α4 helix is crucial for cooperative binding of EWSR1::FLI1 at GGAA microsatellites."
"This binding underlies many aspects of genome regulation by EWSR1::FLI1 such as formation of TADs, chromatin loops, enhancers and productive transcription hubs."