寡聚原花青素通過抑制中性粒細胞胞外誘捕網緩解化療引起的慢性腎損傷：腸-腎軸的作用機制

Основні поняття

長期低劑量順鉑化療會損害腸道屏障，導致細菌內毒素滲漏，進而誘發中性粒細胞胞外誘捕網 (NETs) 的形成，最終導致慢性腎損傷；而寡聚原花青素 (OPCs) 可通過抑制 NETs 的產生、保護腸道屏障功能和調節腸道菌群來緩解順鉑誘導的慢性腎損傷。

Анотація

研究論文摘要

文獻資訊: (文章未提供完整文獻資訊)

研究目的: 本研究旨在探討中性粒細胞胞外誘捕網 (NETs) 在長期低劑量順鉑 (RLDC) 誘導的慢性腎臟病 (CKD) 中的作用，並評估寡聚原花青素 (OPCs) 對其的保護作用。

研究方法: 研究人員使用 RLDC 小鼠模型，並通過基因敲除 PAD4（NETs 形成的關鍵酶）來驗證 NETs 的作用。同時，他們使用 OPCs 進行干預治療，並通過評估腎功能、組織病理學、腸道屏障功能和腸道菌群組成等指標來評估其治療效果。

主要發現: 研究發現，RLDC 會導致小鼠腎臟中 NETs 的積累，並伴隨著腎功能損傷、腎小管損傷、炎症和纖維化。PAD4 敲除可以顯著減輕 RLDC 誘導的腎損傷。此外，RLDC 會損害腸道屏障功能，導致細菌內毒素 (LPS) 滲漏，進而加劇 NETs 的形成。OPCs 可以通過抑制 NETs 的產生、保護腸道屏障功能和調節腸道菌群來緩解 RLDC 誘導的腎損傷。

主要結論: NETs 在 RLDC 誘導的 CKD 中起著關鍵作用，而 OPCs 可通過抑制 NETs 形成、保護腸道屏障功能和調節腸道菌群來減輕腎損傷。

研究意義: 該研究揭示了 NETs 在化療藥物腎毒性中的新機制，並為預防和治療 CKD 提供了新的治療靶點。OPCs 作為一種天然化合物，具有良好的安全性和有效性，有望成為治療 CKD 的新藥物。

研究局限性和未來研究方向: 本研究主要集中在小鼠模型上，需要進一步的臨床研究來驗證 OPCs 對人類 CKD 的治療效果。此外，還需要進一步研究 OPCs 抑制 NETs 形成和調節腸道菌群的具體機制。

Статистика

每週腹腔注射 7 毫克/公斤順鉑，持續四周，可導致小鼠體重顯著下降，腎臟體積和重量減小。
與對照組相比，RLDC 治療組小鼠血清肌酐和尿素氮水平顯著升高。
PAD4 敲除小鼠的腎小管損傷、膠原蛋白沉積和腎小管間質纖維化評分顯著低於 RLDC 治療的野生型小鼠。
OPCs 治療組小鼠的結腸長度、腸道血流量、緊密連接蛋白 Claudin-1、ZO-1 和 Occludin 的表達水平均高於 RLDC 治療組。
RLDC 治療組小鼠腸道菌群的 Chao1 指數、Shannon 指數、系統發育多樣性 (PD) 和細菌種類均顯著降低，而 OPCs 治療組則恢復了腸道菌群的豐富度。

Цитати

"Cisplatin consistently maintains low endotoxemia in vivo by impairing the intestinal barrier, leading to continuous induction of NETosis by LPS."
"Elevated levels of NETs in the kidney result in NLRP3-associated inflammation on the one hand and ischemia and hypoxia on the other, which ultimately lead to apoptosis and interstitial fibrosis in renal parenchymal cells."
"Thus, we believe that OPCs may act as a protective agent against cisplatin nephropathy by inhibiting NETs-mediated inflammation and ameliorating ischemia and hypoxia."

Ключові висновки, отримані з

Inhibition on neutrophil extracellular traps by oligomeric procyanidins alleviate chemotherapy-induced chronic kidney injury via gut-kidney axis

by Luan,Y., He,... о www.biorxiv.org 09-07-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.03.610977v1

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除了抑制 NETs 形成外，OPCs 還可以通過哪些機制來保護腎臟？

除了抑制 NETs 形成外，OPCs 還可通過以下機制保護腎臟，減輕順鉑誘導的腎損傷：

抗氧化壓力： OPCs 作為一種強效抗氧化劑，可有效清除自由基，減輕氧化壓力。順鉑會誘導腎臟產生大量活性氧 (ROS)，導致氧化損傷，而 OPCs 可通過抑制 ROS 生成和增強抗氧化酶活性來減輕氧化損傷，保護腎臟細胞。

抗發炎作用： OPCs 可抑制多種炎症介質的產生和釋放，包括 TNF-α、IL-6 和 IL-1β 等，從而減輕腎臟炎症反應。順鉑會激活 NLRP3 炎症小體，促進炎症因子釋放，而 OPCs 可抑制 NLRP3 炎症小體的活化，減輕炎症反應。

保護腸道屏障： 如文中所述，OPCs 可修復順鉑對腸道黏膜的損傷，維持腸道屏障完整性，減少腸道细菌和内毒素 (LPS) translocation 到血液循環，從而減輕腸道菌群失調引起的腎臟損傷。

調節腸道菌群： OPCs 可調節腸道菌群的組成和功能，促進有益菌生長，抑制有害菌繁殖，維持腸道菌群平衡。腸道菌群失衡會加劇腎臟負擔，促進腎臟疾病發展，而 OPCs 可通過調節腸道菌群，減輕腎臟損傷。

總之，OPCs 可通過多種機制保護腎臟，減輕順鉑誘導的腎損傷，其作用機制包括抑制 NETs 形成、抗氧化壓力、抗發炎作用、保護腸道屏障和調節腸道菌群等。

如果患者對 OPCs 不耐受，還有哪些替代療法可以緩解順鉑誘導的腎損傷？

如果患者對 OPCs 不耐受，可以考慮以下替代療法來緩解順鉑誘導的腎損傷：

其他抗氧化劑： 可以考慮使用其他具有抗氧化作用的藥物或營養補充劑，例如維生素 C、維生素 E、辅酶 Q10、白藜蘆醇等，這些物質可以幫助清除自由基，減輕氧化壓力對腎臟的損傷。

N-乙酰半胱氨酸 (NAC)： NAC 是一種穀胱甘肽前體，具有抗氧化和抗炎作用，可以減輕順鉑誘導的腎臟損傷。

腎素-血管緊張素系統抑制劑 (RASi)： 例如血管緊張素轉化酶抑制劑 (ACEi) 或血管緊張素受體阻滯劑 (ARB)，可以降低血壓，減輕蛋白尿，延緩腎功能衰竭的進展。

抗炎藥物： 例如非甾體類抗炎藥 (NSAIDs) 或糖皮質激素，可以抑制炎症反應，減輕腎臟損傷。但長期使用 NSAIDs 可能會加重腎臟負擔，需謹慎使用。

中藥治療： 一些中藥，例如黃芪、丹參等，具有補腎益氣、活血化瘀的作用，可以輔助治療順鉑誘導的腎損傷。

生活方式干預： 保持充足的飲水量，避免使用腎毒性藥物，控制血壓和血糖，戒煙限酒等，這些生活方式干預措施可以減輕腎臟負擔，延緩腎功能衰竭的進展。

需要注意的是，以上替代療法需根據患者的具體情況，在醫生指導下使用。

從更廣泛的視角來看，腸道菌群與慢性疾病之間的關係如何？我們可以採取哪些措施來維持腸道菌群的平衡？

腸道菌群與慢性疾病之間存在著密切的聯繫。腸道菌群失衡與多種慢性疾病的發生發展密切相關，例如：

代謝性疾病： 肥胖、2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝等。
心血管疾病： 動脈粥樣硬化、心力衰竭等。
消化系統疾病： 炎症性腸病、腸易激綜合征等。
免疫系統疾病： 類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等。
神經系統疾病： 阿茲海默症、帕金森氏症等。
腫瘤： 結直腸癌、肝癌等。
維持腸道菌群的平衡對於預防和治療慢性疾病至關重要。以下措施可以幫助維持腸道菌群的平衡：

合理膳食： 多攝入富含膳食纖維的食物，例如蔬菜、水果、全穀物等，這些食物可以促進有益菌生長。限制高脂肪、高糖、高鹽食物的攝入，這些食物會破壞腸道菌群平衡。

補充益生菌和益生元： 益生菌是活的微生物，當攝入足夠數量時，會對宿主產生健康益處。益生元是可被宿主微生物選擇性利用的底物，能促進益生菌的生長。

規律生活： 保持規律的作息時間，保證充足的睡眠，避免長期熬夜。

適當運動： 適當的運動可以促進腸道蠕動，改善腸道血液循環，有利於維持腸道菌群平衡。

避免濫用抗生素： 抗生素會殺滅腸道中的有益菌，破壞腸道菌群平衡。

保持心情舒暢： 長期壓力和焦慮會影響腸道菌群平衡，保持心情舒暢有利於維持腸道健康。

總之，腸道菌群與慢性疾病之間存在著密切的聯繫，維持腸道菌群的平衡對於預防和治療慢性疾病至關重要。通過採取合理的措施，我們可以維持腸道菌群的平衡，促進身體健康。